目的 观察沙格列汀治疗糖尿病轻度认知障碍的临床效果。方法 选择糖尿病轻度认知障碍患者68例，使用蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)评估认知功能，随机分为A组34例(沙格列汀＋二甲双胍组)，B组34例(格列美脲＋二甲双胍组)，观察治疗24周后血糖、认知功能的变化。结果 2组治疗后空腹血糖、糖化血红蛋白差异无统计学意义，MoCA评分差异有统计学意义(P＜0.05)。结论 沙格列汀能改善糖尿病合并轻度认知障碍患者的认知功能。
沙格列汀治疗2型糖尿病轻度认知障碍临床观察
夏 威1) 张 云1) 张东铭2)△
1) 河南省人民医院内分泌科，河南 郑州 450003 2)郑州大学附属第二医院内分泌科，河南 郑州 450014
基金项目：河南省科技攻关计划项目(132300410362；142102310415)
作者简介：夏威(1970－)，研究生，副主任医师。研究方向：糖尿病并发症及肥胖。Email：hwarming@126.com
△通信作者：张东铭(1977－)，男，副主任医师，副教授，硕士研究生导师。研究方向：糖尿病血管病变。Email：zhdm77@126.com
【摘要】 目的 观察沙格列汀治疗糖尿病轻度认知障碍的临床效果。方法 选择糖尿病轻度认知障碍患者68例，使用蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)评估认知功能，随机分为A组34例(沙格列汀＋二甲双胍组)，B组34例(格列美脲＋二甲双胍组)，观察治疗24周后血糖、认知功能的变化。结果 2组治疗后空腹血糖、糖化血红蛋白差异无统计学意义，MoCA评分差异有统计学意义(P＜0.05)。结论 沙格列汀能改善糖尿病合并轻度认知障碍患者的认知功能。
【关键词】 沙格列汀；糖尿病；轻度认知障碍；蒙特利尔认知评估；认知功能
【中图分类号】 R587.2 【文献标识码】 A 【文章编号】 1673-5110(2018)08-0864-03 DOI：10.12083/SYSJ.2018.08.217
Clinical observation on saxagliptin treatment ofdiabetic patients with mild cognitive impairment
XIA Wei1)，ZHANG Yun1)，ZHANG Dongming2)
1)Department of Endocrinology，the People′s Hospital of Henan Province，Zhengzhou 450003，China；2)Department of Endocrinology，the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450014，China
【Abstract】 Objective To observe the clinical effect of saxaglipt in the treatment of diabetic patients with mild cognitive impairment.Methods Sixty-eight diabetic patients with mild cognitive impairment divided randomly into A group(treated with saxagliptin combined with metformin)，B group(treated with glimepiride combined with metformin)，each with 34 cases.The cognitive function in the two groups was scored by using MoCA.The changes of FBG，HbA1c and MoCA score were recorded before and 24 weeks after treatment.Results FBG and HbA1c in A group showed no significantly different than those of B group after 24 weeks treatment.MoCA score in A group was significantly higher than that in B group after 24 weeks treatment (P＜0.05)．Conclusion Saxagliptin showed beneficial effects on the cognitive function in diabetic patients complicated with mild cognitive impairment other than hypoglycemic effect.
【Key words】 Saxagliptin；Diabetes mellitus；Mild cognitive impairment；Montreal cognitive assessment；Cognitive function
糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者中枢神经系统常常出现认知功能障碍，而轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)是老年痴呆的高危状态，因此，改善糖尿病患者的认知状态日益受到关注。沙格列汀是常用的二肽基肽酶4(DPP4)竞争性抑制剂，可降低肠促胰岛激素GLP-1和GIP的失活速率，增高其血液浓度[1]，同时降低胰高糖素浓度，是新型的降糖药物。此外，在中枢神经系统中，丘脑、脑干、海马、大脑皮质均有GLP-1受体分布[2]，这些部位与认知功能密切相关。本文通过对沙格列汀治疗DM合并MCI患者进行相关研究，探讨其作用和意义。
1 资料与方法
1．1 一般资料 选择2016-03—2017-05河南省人民医院及郑州大学附属第二医院内分泌科门诊糖尿病合并MCI患者68例，HbA1c≤9%，高中文化学历以上，年龄48～77岁，随机数字表法分入A组34例，年龄(60.7±6.8)岁，给予沙格列汀(瑞典阿斯利康制药有限公司产品，批号4k83825S)5 mg，qd，po＋二甲双胍联合治疗。B组34例，年龄(61.4±7.4)岁，给予格列美脲(赛诺菲北京制药有限公司产品，批号7BJB010)2 mg，qd，po＋二甲双胍联合治疗。2组平均年龄、性别构成、教育程度差异无统计学意义(P＞0.05)。
糖尿病患者均符合1999年WHO糖尿病诊断标准。MCI纳入标准：选择2001年PETERSEN等[3]修订的诊断标准：(1)未诊断为痴呆；(2)完好的生活能力；(3)受损的客观记忆；(4)认知功能总体正常；(5)记忆力障碍；(6)排除影响认知功能的其他疾病。蒙特利尔认知评估量表(MoCA)＜26分，临床痴呆评定量表(clinical dementia rating，CDR)＝0.5。本研究获得本院伦理委员会通过，所有研究对象知情同意并签署知情同意书。
1．2 方法
1．2.1 临床资料收集：所有受试者均由专人测量身高、体质量、血压，并计算体重指数(BMI)。具体测量、计算方法如下：(1)血压：08：00，端坐位，右上臂测血压2次，取均值。(2)身高、体质量：空腹、脱鞋、免冠、仅穿内衣由专人用统一工具测量。(3)体重指数(BMI)＝体质量(kg)/身高2(m2)。所有糖尿病患者及正常对照均在隔夜空腹12 h后采肘静脉血5 mL分离血清，用罗氏罗康全卓越型血糖仪测定空腹血浆葡萄糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)，美国伯乐公司D-10测定仪高效液相色谱法测定。
1．2.2 观察指标：入组患者治疗前及服药24周后均行MoCA量表评估，比较2组服药前后空腹血糖、糖化血红蛋白、MoCA量表评分的变化及低血糖等其他不良事件。低血糖包括症状性、无症状性、严重和夜间低血糖。血糖≤3.9 mmoL/L或有明显低血糖临床表现者定义为低血糖事件，血糖≤2.8 mmoL/L，可自行处理者定为轻度低血糖，出现意识丧失为重度低血糖，伴惊厥、昏迷等中枢神经系统症状或患者不能自救，需他人协助者定为重度低血糖。
1．3 统计学方法 运用SPSS 16.0统计分析软件，所有数据以均数±标准差(x±s)表示，并经正态检验及方差齐性检验，非正态分布计量资料经正态转换后再分析。2组间比较采用配对t检验，组间比较采用成组t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2．1 2组临床效果比较 2组经过24周治疗后空腹血糖、HbA1c均较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)；A组治疗后MoCA评分高于治疗前，差异有统计学意义(P＜0.05)，B组治疗前后无明显差异，A组治疗后MoCA评分高于B组，差异有统计学意义(P＜0.05)。 见表1 。
表1 2组治疗前后BMI、空腹血糖、HbA1c、MoCA评分变化 (x±s)
| 组别 |
n |
时间 |
BMI |
空腹血糖 |
HbA1c |
MoCA评分 |
| B组 |
43 |
治疗前 |
26.4±3.1 |
8.4±3.1 |
8.7±0.9 |
24.3±1.1 |
| |
|
治疗后 |
25.8±3.6 |
7.2±3.6▲ |
7.3±0.3▲ |
24.7±1.2 |
| A组 |
43 |
治疗前 |
26.6±2.5 |
8.6±2.5 |
8.6±1.1 |
24.4±1.4 |
| |
|
治疗后 |
25.7±3.2 |
7.7±3.2▲ |
7.3±0.4▲ |
26.5±1.3▲■ |
注：2组治疗前后相比，▲P＜0.05，治疗后A组与B组相比，■P＜0.05
2．2 不良反应 2 组各有4次低血糖事件，无严重低血糖事件，未因其他不良反应而停止用药。
3 讨论
糖尿病患者除大小血管并发症外，还会出现认知功能障碍甚至痴呆，多项研究证实，糖尿病与认知功能障碍发病率呈正相关[7]。糖尿病患者伴随痴呆以及轻度认知障碍转化成痴呆的风险明显增加[8-9]，轻度认知障碍阶段积极干预可以有效预防痴呆的发生[10]。积极筛选能够改善认知功能的降糖药物是一个可行的方法[11-12]。
DDP-4是一种丝氨酸肽酶，可以从肽链的N端切割脯氨酸二肽基，使消化道激素失活，包括GLP-1、趋化因子和神经肽酶。DDP4高选择性的药物沙格列汀阻止内源性肠促胰液素GLP-1和GIP的降解，能使循环中的活性GLP-1和GIP水平增加2～3倍，GLP-1能通过促进β细胞增殖和抑制β细胞凋亡的方式促进胰岛素分泌，也能抑制胰高血糖素分泌，继而改善血糖水平、降低糖化血红蛋白浓度。
本研究也发现，沙格列汀治疗糖尿病的降糖效果与传统的磺脲类药物格列美脲相比，有同样良好的降糖效果[13]，无明显低血糖事件及体质量增加。我们的研究也发现，格列美脲治疗前后MoCA评分差异无统计学意义，而沙格列汀治疗后MoCA评分较治疗前明显改善，与格列美脲治疗后相比差异有统计学意义。国内外已报道GLP-1激动剂可以改善糖尿病患者的认知功能[14-15]。近年来发现，DDP-4抑制剂也有类似的作用，我们的结论与国外报道相符[16]。
最新研究发现，DDP-4抑制剂能够使高脂饮食导致的小鼠认知损伤恢复，通过改善海马神经元胰岛素受体功能和大脑线粒体功能，对中枢胰岛素抵抗产生影响，从而延迟某些形式的阿尔茨海默病样病理改变。神经细胞的轴突生长、海马神经元回路的调节及细胞分裂、生长、分化和凋亡等均受GLP-1的调节[17]，外源性GLP-1的注射不仅在外周能够降低血糖，保护胰岛β细胞，而且在中枢神经系统作为一种神经递质可以明显改善糖尿病小鼠Morris水迷宫试验的行为能力，这与脑内炎性反应减轻、胰岛素敏感性改善、神经细胞凋亡减少、突触可塑性增加、学习和记忆功能提高有关[18-19]。
临床上尚缺乏治疗糖尿病患者痴呆的有效药物，而鉴于DDP-4抑制剂沙格列汀具有降糖之外的神经保护作用，利用DDP-4抑制剂早期干预认知功能障碍成为研究热点[20]。但DDP-4抑制剂预防糖尿病患者认知功能障碍的临床研究尚不充分，期待未来更多的研究加以论证。
4 参考文献
[1] 张贽贤.2型糖尿病与认知功能障碍[J]．河北医科大学学报，2015，36(4)：492-494.
[2] 刘梦姣，曾慧.2 型糖尿病并发轻度认知功能障碍危险因素研究进展[J]．中国老年学杂志，2015，35(7)：3 779.
[3] PLOSKER G L．Sitagliptin：a review of its use in patients with type 2 diabetes mellitus[J]．Drugs，2014，74(2)：223-242.
[4] 陈本伟，董齐，伊然，等．DDP-4抑制剂治疗阿尔茨海默病的机制研究进展[J]．中国临床神经科学，2016，24(1)：89-95.
[5] CORK S C，RICHARDS J E，HOLT M K，et al.Distribution and characterisation of Glucagon-like peptide-1 receptor expressing cells in the mouse brain[J]．Mol Metab，2015，4(10)：718-731.
[6] PETERSEN R C，SMITH G E，WARING S C，et al.Mild cognitive impairment：clinical characterization and outcome[J]．Arch Neurol，1999，56(3)：303-308.
[7] DEL A，MONTE S M．Relationships between diabetes and cognitive impairment[J]．Endocrinol Metab Clin North Am，2014，43(1)：245-267.
[8] KOEKKOEK P S，KAPPELLE L J，VAN DEN BERG E，et al.Cognitive function in patients with diabetes mellitus：guidance for daily care[J]．Lancet Neurol，2015，14(3)：329-340.
[9] MA F，WU T，MIAO R，et al.Conversion of mild cognitive impairment to dementia among subjects with diabetes：a population-based study of incidence and risk factors with five years of follow-up[J]．J Alzheimers Dis，2015，43(4)：1 441-1 449.
[10] 刘湘敏，李光宁，陈伟英，等.2型糖尿病患者轻度认知功能障碍的临床分析[J]．中国实用神经疾病杂志，2017，20(9)：7-9.
[11] ALAGIAKRISHNAN K，SANKARALINGAM S，GHOSH M，et al.Antidiabetic drugs and theirpotential role in treating mild cognitive impairment and Alzheimer's disease[J]．Discov Med，2013，16(90)：277-286.
[12] SRIDHAR G R，LAKSHMI G，NAGAMANI G．Emerging links between type 2 diabetes and Alzheimer's disease[J]．World J Diabetes，2015，6(5)：744-751.
[13] SCHERNTHANER G，DURN-GARCIA S，HANE-FELD M，et al.Efficacy and tolerability of saxagliptin compared with glimepiride in elderly patients with type 2 diabetes：a randomized，controlled study (GENERATION)[J]．Diabetes Obes Metab，2015，17(7)：630-638.
[14] MUSCOGIURI G，DEFRONZO R A，GASTALDELLI A，et al.Glucagon-like Peptide-1 and the Central/Peripheral Nervous System：Crosstalk in Diabetes[J]．Trends Endocrinol Metab，2017，28(2)：88-103.
[15] GEJL M，GJEDDE A，EGEFJORD L，et al.In Alzhei-mer's Disease，6-Month Treatment with GLP-1 Analog Prevents Decline of Brain Glucose Metabolism：Randomized，Placebo-Controlled，Double-Blind Clinical Trial[J]．Front Aging Neurosci，2016，8：108.
[16] RIZZO M R，BARBIERI M，BOCCARDI V，et al.Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors have protective effect on cognitive impairment in aged diabetic patients with mild cognitive impairment[J]．J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2014，69(9)：1 122-1 131.
[17] PIPATPIBOON N，PRATCHAYASAKUL W，CHA-TTIPAKORN N，et al.PPARγagonist improves neuro-nal insulin receptor function in hippocampus and brainmitochondria func-tion in rats with insulin resistance induced by long term high-fat diets[J]．Endocrinology，2012，153(1)：329-338.
[18] CHEN S，LIU A R，AN F M，et al.Amelioration of neurodegenerative changes in cellular and rat models of diabetes-related Alzheimer's disease by exendin-4[J]．Age (Dordr)，2012，34(5)：1 211-1 224.
[19] SHI L，ZHANG Z，LI L，et al.A novel dual GLP-1/GIP receptor agonist alleviates cognitive decline by re-sensitizing insulin signaling in the Alzheimer icv.STZ rat model[J]．Behav Brain Res，2017，327：65-74.
[20] CHALICHEM N S S，GONUGUNTA C，KRISHNAMURTHY P T，et al.DPP4 Inhibitors Can Be a Drug of Choice for Type 3 Diabetes：A Mini Review[J]．Am J Alzheimers Dis Other Demen，2017，32(7)：444-451.
(收稿2017-11-13 修回2018-01-30)
本文编辑：夏保军
本文引用信息：夏威，张云，张东铭．沙格列汀治疗2型糖尿病轻度认知障碍临床观察[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(8)：864-866.DOI：10.12083/SYSJ.2018.08.217
