大面积脑梗死诊治研究进展
渠泽平1) 吴丽娥2)△
1)包头医学院，内蒙古 包头 014060 2)包头医学院第一附属医院，内蒙古 包头 014010
基金项目：国家科技重大专项项目，编号：2011ZX09304
△通信作者：吴丽娥(1969-)，医学硕士，主任医师，教授，研究生导师。研究方向：脑血管疾病和循证医学。Email：dx6917@163.com
【摘要】 大面积脑梗死是缺血性脑卒中最为严重的类型，预后极差。目前虽然采用静脉溶栓、降颅压、亚低温治疗、清除自由基、改善脑代谢等内科方法治疗，但效果欠佳。去骨瓣减压可能是降低患者病死率的有效治疗手段之一，但没有确切的数据证实可以降低患者残疾率。丁苯酞是我国自主研发的化学一类新药，有可能为大面积脑梗死提供一种新的治疗手段。本文全面检索大面积脑梗死的相关文献，对大面积脑梗死的治疗做一系统总结。
【关键词】 丁苯酞；大面积脑梗死；缺血性脑卒中；亚低温治疗；静脉溶栓术；研究进展；预后；去骨瓣减压
【中图分类号】 R743.33 【文献标识码】 A 【文章编号】 1673-5110(2018)01-0114-03 DOI：10.12083/SYSJ.2018.01.030
大面积脑梗死是缺血性脑卒中最为严重的类型之一，发病率为(10～20)/(10万人·年)，占缺血性脑卒中的3%～15%，预后极差，病死率可高达53%～78%[1]。即使存活的患者，几乎都会遗留严重的神经功能缺损症状(mRS 4～5分占43%～89%)[2]。虽然目前脑梗死的治疗方式多种多样，但对于大面积脑梗死，目前尚无特效治疗方法。作为促进神经功能缺损症状恢复的国家一类新药，丁苯酞可以重建脑组织缺血区微循环、保护线粒体、抑制脑细胞凋亡、消减自由基从而阻断缺血缺氧导致缺血性脑卒中的多个病理环节。
1 大面积脑梗死的诊断及争议
大面积脑梗死尚无统一的诊断标准，说法各有不同。具有明显特征的临床表现、影像学表现以及临床评估是作为目前诊断标准的主要依据。国外研究认为[3]，如果包括基底节区在内的脑梗死面积不小于大脑中动脉脑组织供血区的2/3或提示除脑梗死面积至少占1/2的大脑中动脉脑组织供血区外同时还伴或不伴同侧大脑前和(或)后动脉脑组织供血区域的梗死则可被认为是大面积脑梗死。2017年中国专家共识[2]认为，无论是否同时伴有同侧大脑前动脉/大脑后动脉脑组织供血区的梗死，如果大脑中动脉脑组织供血区的梗死面积不小于2/3则应被认为是大面积脑梗死。此外，如果缺血性卒中的患者表现为头眼分离、凝视障碍、失语及偏瘫、偏身感觉障碍、偏盲则应高度怀疑为大面积脑梗死。
另外，还可根据梗死体积数值或美国国立卒中评分(NIHSS)进行大面积脑梗死的诊断。国外研究认为[3]，脑部核磁共振提示脑组织梗死体积≥145 mL是大面积脑梗死的诊断标准之一。国内研究认为[2]，发病6 h内核磁弥散加权成像梗死体积＞82 mL或14 h内＞145 mL，可以作为大面积脑梗死的预判指标。NIHSS目前广泛用于评估卒中患者神经功能缺损的严重程度和预后[4]。国外研究报道[5]，颈内动脉系统闭塞所致的脑梗死，发病后3 h内NIHSS≥9的阳性预测值可达86.4%，6 h内 NIHSS在3～7分者，阳性预测值可达84.4%。国内研究认为，如果责任病灶在非优势半球且发病早期NIHSS评分＞15，或病灶在优势半球NIHSS＞20并同时存在意识障碍，则为大面积脑梗死的临床预判指标[2]。
2 大面积脑梗死的治疗
内科治疗、外科去骨瓣减压手术治疗及脑血管介入治疗是临床上大面积脑梗死的主要治疗方式。其中内科药物治疗为治疗大面积脑梗死的常规手段。
2．1 内科治疗 对于大面积脑梗死，内科治疗主要适用于疾病早期，患者一般情况较好，生命体征平稳，意识清楚，影像学检查梗死范围不明确，中线结构无移位的患者。治疗方法主要包括溶栓、抗凝、抗血小板聚集、脱水、神经保护、降脂、扩血管，同时控制血压、血糖、电解质，治疗病因。
对于治疗急性缺血性脑卒中而言，溶栓是唯一一种具有循证医学证据的有效方式。但由于受到患者到院时间、医师对溶栓的犹豫及患者知情同意障碍等多种原因，仅有不到3%的急性缺血性卒中能及时接受溶栓治疗[6]。在国内大面积脑梗死患者静脉溶栓治疗存在争议[7]。我国2014版急性缺血性脑卒中诊治指南[8]明确指出，对于头颅CT低密度病灶大于1/3大脑半球的多脑叶梗死及NIHSS评分＞25分是静脉溶栓的禁忌证，这是我们在对大面积脑梗死患者进行静脉溶栓前需要注意的问题，同时这也说明大面积脑梗死静脉溶栓条件十分苛刻，只有极小部分的大面积脑梗死患者可能具备静脉溶栓治疗指征。抗栓治疗包括抗凝治疗和抗血小板聚集治疗，主要目的是为了降低血液高凝状态，预防血栓进展的同时避免脑卒中复发。然而由于大面积脑梗死患者病情严重且并发症种类繁杂，使用不当会增加出血风险。因此，医护人员需要根据患者病情严重程度酌情使用抗血栓药物治疗。严重的脑水肿导致颅压升高、脑疝形成是大面积脑梗死患者临床死亡的最直接原因。强力有效的降颅压治疗可以降低患者的死亡风险。2014年JEON等[9]发文总结内科降颅压的方法包括：(1)一般管理，包括吸氧或机械通气、头部抬高至30°、控制发热、高血糖和癫痫；(2)依据患者病情严重程度，可以适当应用镇静、止痛药物治疗；(3)降低PaCO2至30～35 mmHg可以快速有效降低颅内压，但其效果只能持续数小时，但长时间的使用过度换气疗法尚不推荐；(4)优化脑灌注压疗法：通常脑灌注压的最低值是50～60 mmHg，但需依据患者个人病情而定；(5)渗透疗法：降低颅内压首选药物为甘露醇注射液和高渗盐水；另外亚低温疗法和巴比妥类昏迷疗法等现已很少使用。积极给予神经保护药物能够提高脑细胞缺氧耐受能力，改善患者预后。依达拉奉、胞磷胆碱、尤瑞克林等是目前证实有效的神经细胞保护类药物。丁苯酞作为一种新型的神经细胞保护药物，可以尽早开通侧支循环，改善线粒体功能、减少氧化损伤，抗血小板聚集，抑制细胞内Ca2＋超载和炎症反应，减少神经细胞凋亡，缩小脑组织梗死体积。尤其对于大面积脑梗死患者，加用丁苯酞可以降低患者加重风险，减少死亡发生。
2．2 外科治疗 局部缺血脑组织水肿、颅内压升高、脑组织移位是大面积脑梗死患者临床症状急剧加重的最主要原因。患者经内科保守治疗后，病情加重，一般情况逐渐恶化，意识由清醒转为昏迷，严重的出现瞳孔散大，需尽早外科手术治疗。外科手术的方式主要为去骨瓣减压术，该手术从1956年开始研究并成为大面积脑梗死挽救生命的重要选择，主要通过去除颅骨的一部分，打开硬脑膜，以降低颅内压、减轻脑组织肿胀和脑干受压。相关研究表明[3]，去骨瓣减压术可降低大面积脑梗死病死率并改善预后，早期去骨瓣减压术联合硬脑膜成形术治疗效果更好。YANG等[10]对去骨瓣减压术治疗恶性大脑中动脉梗死进行了荟萃分析，纳入6项研究314例患者，结果表明，去骨瓣减压术可显著提高患者存活率，但对残疾无影响。
2．3 介入治疗 作为继内科和外科治疗之后的第三大临床诊疗技术，介入治疗对于急性脑梗死患者可有效促进闭塞血管再通，挽救脑组织缺血半暗带。脑血管内介入治疗方式主要包括早期动脉溶栓、球囊扩张、机械取栓及支架置入等多种方式。大面积脑梗死静脉溶栓可以更简单，更迅速开始治疗，但是符合静脉溶栓时间窗的人数较少，较大的动脉或动脉分叉处再通率低，限制了静脉溶栓的开展。而动脉溶栓扩大了时间窗和可治疗人群，局部给药，溶栓成功率可能更高。但动脉溶栓前需进行脑血管造影延长了开始治疗时间，而且对溶栓操作的人员及设备要求较高影响动脉溶栓的效果。目前两种治疗方法效果比较尚无定论，2015年NAM等[11]人荟萃分析表明，比较动脉溶栓与标准治疗及动脉溶栓与静脉溶栓急性缺血性卒中的有效性和安全性，认为动脉溶栓治疗较标准治疗更为有效而与静脉溶栓相比并无明显优势。2013年孙海江等[12]将动脉溶栓治疗和静脉溶栓治疗疗效进行比较，认为动脉溶栓效果优于静脉溶栓，出血发生率没有增加。积极探索动脉溶栓、动-静脉联合溶栓及相关介入治疗方法更有可能提高患者疗效。对于存在脑血管病高危因素的患者，应定期完善颅内血管影像学检查，发现具备脑血管内介入治疗指征的重度脑血管狭窄及时予以介入治疗可以避免大面积脑梗死发生。由于大面积脑梗死患者梗死面积大，病情严重，出现症状后积极给予介入治疗是否有利于降低患者病死率和残疾率，尚需要大样本临床研究予以明确。
3 丁苯酞治疗大面积脑梗死的作用及相关研究
丁苯酞对于缺血性脑卒中的疗效明显，目前已被写入缺血性脑卒中诊治指南。该药主要从以下方面发挥脑保护作用：(1)重建脑组织缺血区微循环。丁苯酞通过开通和重建缺血区微循环，提高脑血管内皮NO的水平改善脑组织微循环。(2)具有线粒体细胞器保护作用，避免脑细胞进一步损伤、凋亡。丁苯酞能够影响线粒体细胞器细胞凋亡信号通路中的细胞因子发挥作用。(3)抑制神经细胞内Ca2＋超载，使谷氨酸释放减少，清除自由基，避免大量神经细胞不可逆损伤。(4)抑制血管内血小板的聚集、防止血栓形成。丁苯酞促使血液中血小板内cAmP含量增加并且减少5-羟色胺的大量释放，发挥着抑制血小板聚集的作用。(5)抑制脑组织缺血后导致炎症反应，防止血管内皮细胞进一步损伤。丁苯酞通过降低再灌注后脑组织缺血区的炎症细胞数量的同时对低氧-复氧以及各种炎症因子(如白细胞介素、血清C反应蛋白、内皮生长因子、肿瘤坏死因子等)[13]导致的内皮细胞损伤具有保护作用。(6)防止脑细胞能量代谢发生紊乱，避免血脑屏障损伤。丁苯酞可以上述多种机制，对缺血后损伤的脑细胞起到保护作用。
目前，关于丁苯酞对于急性脑梗死的国外研究尚较为少见，但已有研究证实丁苯酞治疗急性缺血性脑卒中疗效显著[14]。2014年丁苯酞注射液Ⅲ期试验结果表明，丁苯酞注射液治疗急性脑梗死效果优于奥扎格雷[15]，安全可靠。丁苯酞对大面积脑梗死疗效研究尚少，国内已有一些小样本的临床研究证实了它的有效性。2016年温晓艳[16]60例大面积脑梗死研究表明，丁苯酞治疗大面积脑梗死效果显著。2017年林亚楠等[17]进行的80例大面积脑梗死研究结果与其一致。但由于研究样本较少，结果需进一步证实。
4 展望
大面积脑梗死的病因复杂且年轻化趋势逾为明显。大面积脑梗死除本身病变导致脑损伤外，局部颅内压升高可以导致脑组织、脑神经和脑血管受压缺血坏死，形成脑梗死后二次损伤，使病情进一步加重。虽然目前去骨瓣减压已证实有效，但手术时机选择仍存较大争议。丁苯酞是一种全新的脑保护药物，有研究证实，脑梗死急性期及时使用丁苯酞能够有效改善神经功能缺损，且无明显不良反应。2017-04丁苯酞口服药物在美国Ⅱ期临床研究已在波士顿正式启动，是我国脑血管病领域第一个进入美国FDA治疗急性缺血性脑卒中药物。虽然丁苯酞用于大面积脑梗死的研究时间尚短，还需进一步的资料累积。然而以上研究提示，作为一种新型的神经保护药物，有可能对大面积脑梗死有着较为显著的效果。
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(收稿2017-11-03 修回2018-01-05)
本文编辑：王喜梅
本文引用信息：渠泽平，吴丽娥．大面积脑梗死诊治研究进展[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(1)：114-116.
