未破裂颅内动脉瘤破裂风险的形态学及血流动力学研究进展
易仁辉1，2) 杨少春2)△
1)赣南医学院，江西 赣州 341000 2)赣南医学院第一附属医院神经外科，江西 赣州 341000
基金项目：2017年江西省卫生计生委科技计划项目(编号：20175363)
△通信作者：杨少春，男，主任医师，硕士生导师。研究方向：脑血管病和胶质瘤的基础研究。Email：yangshch680709@hotmail.com
【关键词】 颅内动脉瘤；未破裂；形态学；血流动力学；破裂
【中图分类号】 R651.1 【文献标识码】 A 【文章编号】 1673-5110(2018)04-0453-03 DOI：10.12083/SYSJ.2018.04.117
颅内动脉瘤(intracranial aneurysm，IA)多见于颅底动脉环分叉处，IA在普通人群中的发病率高达3.6%～6%[1]。小部分IA在形成后短时间内就破裂出血，而大部分在形成后经过一些愈合过程，早期可以不破裂，能无症状的稳定存在[2]。但当它发生破裂出现临床症状时，结果往往是灾难性的。蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)可由IA破裂引起，在普通人群中的发生率约1/10 000[3]，仅在美国就相当于每年约30 000例新发病例。这些患者在送到医院就医前12%死亡，40%的住院病人在1个月内死亡，幸存的患者中也有超过1/3的人留下不可逆性的神经功能障碍。
1 颅内动脉瘤破裂机制的研究进展
关于颅内动脉瘤的遗传敏感性、易患危险因素、形态学、动脉瘤进展及破裂的分子机制、血流动力学特性，以及未破颅内动脉瘤的治疗策略等关键问题，目前存在不同见解。近几年的研究认为，IA 发生的一个重要机制是由血管壁炎性级联反应引起的，该级联反应由血流动力学因素诱导产生，可导致部分血管壁薄弱[4]。ONISHI等[5]通过对理想状态下建立的IA模型或经血管成像技术获得的数据进行精确的血流动力学参数分析，证实了IA 常发位置的血流动力学应力异常(高压力和壁面切应力)。这些常发位置出现的血管重塑和异常应力相关。
血管内皮层是维持血管健康的关键。内皮层上的内皮细胞是血管腔的第一层结构。第二层是血管平滑肌细胞，内皮可以对复杂应力及血流进行传感，对循环要素进行监测，从而保证正常的血流并保护血管抵抗损害。内皮细胞正常功能维持的一个重要因素是需要在循环中保持正常的血流压力和应力。血流压力和应力的改变可以激活内皮细胞的多种信号通路，如促炎分子及促增生分子等[3]，具体可表现为一系列细胞及细胞因子的表达异常，如巨噬细胞、T 细胞、NK 细胞、核因子-κB、单核细胞趋化蛋白-1、嗜碱粒细胞等[6]。其中，很多研究认为NF-κB 起多种关键性作用。
血流动力学应力异常及炎性级联反应最终诱导血管内皮层细胞的凋亡，该机制在IA的发生过程中起重要作用[7]。最近研究发现，基质金属蛋白酶(MMP)可破坏血管内皮细胞及平滑肌细胞[8]，基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP) 是最有效抑制MMP 的分子。通过对IA 模型进行研究，证实了在动脉瘤壁二者均有表达，诱导TIMP 可抑制MMP 的作用。血流动力学参数的异常可引起TIMP及MMP的表达失衡，MMP 的过表达可导致上皮内淋巴细胞(IEL) 和细胞外基质(ECM)的降解，而ECM 蛋白的降解和IA的破裂风险呈正相关[9]。一氧化氮(NO )可通过高表达细胞死亡受体并活化Caspase-3引起平滑肌细胞凋亡。而p53 基因的活化，可诱导细胞周期蛋白依赖性激酶出现抑制而引起血管内皮层细胞的凋亡[10]。
国际多学科专家组意见共识[3]认为，未破裂颅内动脉瘤(unruptured intracranial aneurysms，UIA)相关的破裂高危因素有：UIA 或SAH 家族史、既往有无因其他动脉瘤致SAH、吸烟、患者年龄、有无合并其他疾病等。在一些研究中，巨大动脉瘤、后循环动脉瘤、多发动脉瘤、蛛网膜下隙出血病史、高血压、女性和饮酒也分别证实为动脉瘤破裂危险因素。然而，结合各种危险因素来评估IA破裂风险非常复杂，容易引起临床决策的混乱。
2 UIA破裂的形态学及血流动力学研究进展
随着神经血管影像技术(CTA、MRA和DSA等技术)的不断发展和应用，IA的检出率逐年提高。尽管仅有部分IA发生破裂，但破裂出血造成的严重后果极大的影响着患者的预后。因此，如何筛查出这部分IA，进而开展及时有效的个体化干预治疗是最为合理的IA管理策略。国外一项平均随访时间21 a的观察研究中，通过对3 064 人年的UIA长期随访发现，平均每年发生的UIA破裂率为1.1%[11]。
2．1 形态学研究
2．1.1 部位和大小：大多数IA位于前循环的，常见的位置分别是前交通动脉瘤(ACOA)，后交通动脉瘤(PCOA)、大脑中动脉瘤(MCA)和颈内动脉瘤(ICA)，位于后循环的IA仅占10%～20%[12]。目前，虽然对IA形成、发展及破裂的研究较多，关于形态学及血流动力学参数评估IA破裂风险的研究已有报道[3]。此类研究采用的动脉瘤模型通常来源于各个部位，但是不同部位动脉瘤的保护因素有所不同，它们的危险因素也可能不同，如床突旁动脉瘤因受其周围骨质的保护而较少发生破裂。忽略这些混杂因素可能对血流动力学分析的结果会产生较大偏移。
以往研究认为，UIA 破裂最主要的危险因素是动脉瘤的大小，并作为治疗决策的依据。一项国际多中心的随机前瞻性研究(ISUIA)认为[13]，IA的大小和位置可能是决定动脉瘤是否会破裂的两个最大的风险因素，它将位于前循环无症状的小动脉瘤(直径＜7 mm)作为一个低风险因素，推荐当IA直径超过7 mm进行治疗干预，而对于≤7 mm的UIA，不建议任何干预措施。2013 年欧洲动脉瘤性SAH 指南[14]认为：对于年龄≤50～60 岁，有临床症状，并且动脉瘤直径≥ 7 mm 的患者，建议手术干预；但是对于＞60岁、无症状、动脉瘤直径＜7 mm的患者，没有给予任何指导建议。ISHIBASHI[15]等通过对平均随访905.3 d的419 例患者(共529 个UIA)进行研究发现，＜5 mm、5～10 mm、10～25 mm 和＞25 mm的IA年破裂风险率分别为0.8%、1.2%、7.1%和43.1%。然而，MASLEHATY等[16]分析了135 例动脉瘤性SAH，发现85.9%破裂动脉瘤直径＜10 mm (平均6.2 mm)。国内李元辉等[17]对180例单发颅内小动脉瘤研究报道≤ 5 mm 者占所有破裂动脉瘤的59%。这些研究显示ACA或ACOM破裂出血的比例较未出血要多，而MCA不破裂的较破裂的比例高。由于ACOM和ACA末梢段的直径通常小于ICA和MCA，有研究显示[18]ACOM和ACA末梢动脉瘤破裂出血倾向增加。根据Laplace定律，小动脉的动脉瘤由于自身血管壁更薄，更可能在较小的时候就破裂。
2．1.2 形态：IA的SR值(size ratio，SR) 是瘤体长度与载瘤动脉管径之间的比值。DHAR 等[19]研究发现，77%破裂IA的SR＞2，而83% 的UIA的SR≤2。AR 值(aspect ratio，AR)是瘤高与颈宽的比值。有研究显示，其与动脉瘤体内部血流状态存在相关性。AR＞1.6 时，IA破裂风险显著增加[20]。此外，由动脉瘤和载瘤动脉的的轴之间的夹角与破裂出血[21]有关。
研究发现，5 mm和9 mm之间的不规则多囊颅内动脉瘤常出现破裂出血，对于非圆形形状(椭圆形，长圆形和多个动脉瘤囊)也被发现与破裂[22]有关。在另一项研究中，动脉瘤的形状和特征预测动脉分叉部动脉瘤破裂风险约有86%的准确率，动脉侧壁动脉瘤的准确率约71%；单变量和多变量统计分析表明，基于大脑中动脉瘤的瘤囊和一小部分载瘤动脉 Zernike不变量计算动脉瘤破裂的预测优于其他几何描述符如大小、颈部、深度、表面积、体积，高宽比[3]。
2．2 血流动力学研究 血流动力学参数异常被认为是动脉瘤进展、破裂的重要因素，如血流速度、血管壁面最大压力、动脉瘤瘤内血流方式、血管的壁面切应力(wall shear stress，WSS)、切应力的震荡指数(oscillatory shear index，OSI)、低壁面切应力的面积百分比(low wall shear stress area，LSA)等。CEBRAL[23]等研究发现，高WSS 促进IA 破裂，然而，同时进行的流体动力学相关研究发现，最常发生破裂的IA 尖端或小阜上的WSS 较低。一些学者认为，低WSS 意味着该区域血流速度慢，给血栓形成提供条件，可继发诱导管壁促炎性反应引起的动脉粥样硬化促进IA进展和破裂；而部分学者认为，高WSS 可诱导动脉管壁MMP基因表达并聚集，促进壁细胞凋亡，使中膜变薄，触发IA 进展和破裂。MENG等[24]研究认为，高OSI和低WSS可能与粥样硬化性动脉瘤的破裂相关，而高WSS与正壁剪应力梯度引发的壁炎症细胞介导的途径，可能与小或次要的IA破裂有关。ZHANG等[25]通过对173例PCOA进行研究认为，低WSS是其独立的破裂风险因素。高WSS能促进IA形成已经明确的，但WSS低或高在IA进展、破裂中的作用尚不明确。
3 展望
目前，各国学者对IA破裂的风险因素进行着持续的研究，并取得了长足的进步，但仍存在争议。假设对颅内UIA破裂先兆进行标记或者对空间危险阈值进行观察和监控，筛选具有高危破裂风险因素的UIA患者，从而能在IA出现破裂之前进行预警，以便针对性的进行安全有效的个体化治疗，将是降低患者残死率、明显改善患者预后的关键。IA形态学和血流动力学异常引起系列反应的具体机制尚不清楚。我们相信，随着研究技术和方法的不断成熟，终将揭示这一谜团。
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(收稿2017-12-11 收稿2018-01-12)
本文编辑：王喜梅
本文引用信息：易仁辉，杨少春．未破裂颅内动脉瘤破裂风险的形态学及血流动力学研究进展[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(4)：453-455.
