氯吡格雷是临床广泛使用的抗血小板聚集药物，是预防和治疗心脑血管病的常规用药，并取得了一定疗效。随着氯吡格雷在临床的应用，发现其对血小板抑制具有个体差异性，部分患者在服用常规剂量氯吡格雷后存在抵抗现象，有缺血事件的发生。氯吡格雷抵抗可能受多方面因素的影响，基因多态性是一个重要原因。准确识别不同患者之间的基因多态性，制订个体化的抗血小板治疗方案，认识氯吡格雷抵抗及解决此问题对临床医生较为重要，可为缺血性心脑血管疾病的治疗提供较好的思路。
CYP2C19基因多态性及氯吡格雷抵抗对策研究进展
宋慧群 吴洪亮 李丁亚 窦连伟 任 超 褚文政△
青岛大学附属烟台毓璜顶医院神经内科，山东 烟台 264000
基金项目：山东省医药卫生科技发展计划项目(2017WS168)
作者简介：宋慧群，Email：songhuiqun0609@163.com
△通信作者：褚文政，Email：bzchu@163.com
【摘要】 氯吡格雷是临床广泛使用的抗血小板聚集药物，是预防和治疗心脑血管病的常规用药，并取得了一定疗效。随着氯吡格雷在临床的应用，发现其对血小板抑制具有个体差异性，部分患者在服用常规剂量氯吡格雷后存在抵抗现象，有缺血事件的发生。氯吡格雷抵抗可能受多方面因素的影响，基因多态性是一个重要原因。准确识别不同患者之间的基因多态性，制订个体化的抗血小板治疗方案，认识氯吡格雷抵抗及解决此问题对临床医生较为重要，可为缺血性心脑血管疾病的治疗提供较好的思路。
【关键词】 氯吡格雷；氯吡格雷抵抗；CYP2C19；基因多态性；抗血小板治疗
【中图分类号】 R743 【文献标识码】 A 【文章编号】 1673-5110(2018)19-2093-05 DOI：10.12083/SYSJ.2018.19.457
Research progress of polymorphism of CYP2C19 gene and clopidogrel resistance
SONG Huiqun，WU Hongliang，LI Dingya，DOU Lianwei，REN Chao，CHU Wenzheng
Department of Neurology，the Affiliated Yantai Yuhuangding Hospital of Qingdao University，Yantai 264000，China
【Abstract】 Clopidogrel is a widely used anti-platelet aggregation drug in clinical practice，and is a conventional drug for preventing and treating cardiovascular and cerebrovascular diseases，and has achieved certain effects.With the clinical application of clopidogrel，it is found to have individual differences in platelet inhibition.Some patients have resistance after taking conventional doses of clopidogrel，and there is an ischemic event.Clopidogrel resistance may be affected by a variety of factors，and genetic polymorphism is an important cause.Accurately identify the genetic polymorphism between different patients，develop an individualized antiplatelet treatment program，recognize clopidogrel resistance and solve this problem is more important for clinicians，and provide better treatment for ischemic cardiovascular and cerebrovascular diseases.
【Key words】 Clopidogrel；Clopidogrel resistance；CYP2C19；Gene polymorphism；Antiplatelet therapy
随着人口老龄化不断加剧，冠心病及缺血性脑卒中的发病率不断上升，且有较高的致残率及致死率，因此对其预防及治疗尤为重要。曾有报道显示，氯吡格雷在预防缺血性脑卒中方面较阿司匹林疗效更好[1]。虽然氯吡格雷对许多患者安全有效，但个体之间的治疗反应有很大差异[2]，这可能与氯吡格雷抵抗有关。在西方人群中，氯吡格雷抵抗出现的概率为5%～44%，而亚洲人群中为70%[3]。尽管氯吡格雷抵抗的机制尚未完全阐明，但已经确定了各种因素，包括外部和内部因素。外部因素包括患者依从性、药物剂量和药物相互作用等。内部因素包括基因多态性，其他血小板通路的激活以及二磷酸腺苷(ADP)释放增加等[4]。而最为重要的因素是内部因素。目前多数学者认为CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗密切相关。CYP2C19具有多种变异等位基因，分为增强型、功能缺失型等位基因，其中功能缺失(loss of function，LOF)等位基因可使氯吡格雷活性代谢物产生较少[5]。并且CYP2C19变异体的等位基因频率具有种族差异性[2]，有研究表明，白人携带LOF等位基因率为30%，黑人携带率为40%，东亚人为55%。许多研究[3，6-9]都表明亚洲人与非洲人或白种人相比，携带CYP2C19 LOF等位基因的概率较高，因此研究亚洲人CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗尤为重要。该文就氯吡格雷抵抗的CYP2C19基因多态性及抵抗对策进行简要综述。
1 氯吡格雷抗血小板作用机制及药物代谢特点
氯吡格雷是一种噻吩吡啶类P2Y12-ADP受体拮抗剂，在缺血性心脑血管疾病的治疗中发挥了重要作用。活性形式的氯吡格雷不可逆地与二磷酸腺苷(ADP)受体P2Y12结合，抑制ADP，从而阻断血管损伤部位糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，从而发挥不可逆的血小板抑制作用[10]。
氯吡格雷是一种需要在肝脏系统中进行生物转化的前体药物[11]。被肠吸收的氯吡格雷大部分(85%)被酯酶水解转化为失活的羧酸衍生物，其余的(15%)通过肝细胞色素P450(CYP450)进行代谢并转化成中间代谢物2-氧氯吡格雷[3]。其生物活化途径复杂，由多种基因参与，CYP2C19已被证实是氯吡格雷活化过程中比较关键的因素[12]。且有证据表明，CYP2C19(44.9%)有助于转化成2-氧氯吡格雷，CYP2C19(20%)有助于形成活性硫醇代谢物。因此，CYP2C19 在氯吡格雷活化所需的氧化步骤中均是占优势[13]，而其他同工酶作用较小[2]。
2 CYP2C19基因多态性
CYP2C19是一种高度多态酶[14]，编码CYP2C19 的基因位于染色体10q24上，具有已知的25余种变异等位基因[5]，故CYP2C19具有基因多态性。CYP2C19基因的主要等位基因是*1、*2、*3和*17[6]。CYP2C19 *1等位基因是野生型等位基因，显示出完全的酶活性。 CYP2C19*2和CYP2C19 * 3是最常见的功能缺失(LOF)等位基因，其产生的氯吡格雷的活性代谢物量较低，常为临床研究位点。POPULAR实验表明CYP2C19*2、*3与血小板高反应性相关[11]，CYP2C19 *17是一种增强型(GOF)等位基因[15]。根据LOF等位基因的数目将CYP2C19基因分为快代谢型(EM)：CYP2C19*1/*1、CYP2C19*1/*17；中间代谢型(IM)：CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3；慢代谢型(PM)：CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3[16]。
3 CYP2C19基因多态性与氯吡格雷治疗反应的关系
CYP2C19基因多态性是氯吡格雷代谢不佳的可能原因，可导致氯吡格雷抵抗[17]。目前CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的研究多在心血管疾病进行，在脑梗死患者中研究较少。
在心血管疾病方面，MEGA等[18]的荟萃分析显示：受试者中，携带LOF等位基因者支架内血栓形成风险和主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)发生率显着增加。HOLMES等[19]的Meta分析也显示了同样的结论，但受试者接受PCI的比例较低。HARMSZE等[20]人也描述了LOF等位基因携带者在PCI后发生支架血栓形成的风险增加。MEGA等在健康受试者中测试CYP基因变体与氯吡格雷活性代谢物的血浆浓度和血小板抑制的关联。他们发现，至少携带一个CYP2C19 LOF等位基因的人群氯吡格雷活性代谢物显著降低[3]，与该作者的荟萃分析结果一致。另外一项荟萃分析中22项研究共涉及25 564例接受氯吡格雷治疗的冠心病患者，发现LOF携带者要比非携带者发生MACE的风险高，且亚洲人发生的风险要比西方人高[9]。然而张蓝宁等[21]Meta分析显示：对于CYP2C19*2携带者与非携带者经过氯吡格雷治疗后，二者抗血小板聚集疗效无显著差异。鲍尔、霍姆斯等[3]人发表的系统评价和荟萃分析没有显示CYP2C19基因型和心血管事件之间的任何显着关联。
在脑血管疾病方面，国内WANG研究[22]基因亚组结果显示，CYP2C19 LOF等位基因携带者与氯吡格雷治疗急性缺血性卒中/TIA的疗效下降相关。HAN等[23]人的观察性研究发现CYP2C19 LOF等位基因与脑卒中患者的HPR显着相关，这与心血管疾病患者获得的结果一致。且研究表明氯吡格雷治疗的缺血性卒中患者的HPR与较差的临床结局之间存在显着的统计学相关性。JIA等[24]人对急性缺血性卒中的患者通过NHISS、mRs评分随访3个月、6个月，发现未携带CYP2C19等位缺失基因的患者抗血小板作用好，回归分析显示CYP2C19是氯吡格雷抵抗的独立预测因子。认为CYP2C19基因型对脑卒中患者氯吡格雷反应和预后有显着影响。JIONG等[25]研究发现接受氯吡格雷治疗的韩国急性脑卒中患者的CYP2C19基因型与卒中复发显着相关，SPS3试验[26]也得出了类似结果。一项针对625例中国缺血性卒中患者的研究发现，CYP2C19 LOF等位基因携带者随后发生血管事件的风险高于非携带者[27]。在QIU等[28]对接受氯吡格雷治疗的缺血性卒中CYP2C19 LOF等位基因携带者进行6个月随访，并与非携带者相比，发现其预后不良风险增加3.01倍。在一项研究中[29]也观察到了类似的结果。一项对259例中国缺血性卒中患者的研究，通过 mRS量表评定功能结局，发现CYP2C19 LOF等位基因携带者的功能结局较差[24]。综合以上研究，不难发现缺血性脑卒中CYP2C19 LOF等位基因携带者经过氯吡格雷治疗后疗效不佳。
4 氯吡格雷抵抗的临床对策
4．1 调整氯吡格雷剂量 众所周知，600 mg负荷剂量的氯吡格雷在2 h达到最大血小板抑制，而300 mg剂量却需6 h[30]。这为我们解决氯吡格雷抵抗提供了一个较好的思路。目前有许多研究提示可通过增加氯吡格雷剂量来增加抗血小板聚集疗效。ELEVATE-TIMI-56试验对稳定型心血管疾病患者进行研究，发现CYP2C19 *2杂合子患者氯吡格雷每日维持剂量增加三倍，可获得与非携带者标准剂量相似的结果，但对于 CYP2C19 *2纯合子，在相同的高剂量下没有类似的反应[31]。ROSSI等[32]通过对携带CYP2C19*2等位基因的心血管疾病患者进行氯吡格雷加量至150 mg治疗30 d，发现对血小板功能有影响，PRU平均降低(但慢代谢患者PRU值未发生变化)，并导致HPR降低，且氯吡格雷的代谢物平均水平高于每日75 mg的治疗。然而也有研究得出了相反的结论，ZHANG等[21]对10 960例PCI患者的19项研究进行了Meta分析，分析显示，对于CYP2C19*2携带者给予氯吡格雷首剂600/900 mg，或者给予维持剂量150 mg后，CYP2C19*2携带者的抗血小板聚集疗效并未改善。当然增加氯吡格雷剂量，所带来的出血风险也不容忽视。
4．2 加用其他抗血小板药物 在氯吡格雷治疗的基础上联合应用Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂、阿司匹林、西洛他唑、双嘧达莫等。SUH等[33]研究比较了阿司匹林联合氯吡格雷 75 mg/d与阿司匹林、西洛他唑、氯吡格雷 75 mg/d的疗效，显示加用西洛他唑可改善氯吡格雷的抗血小板效果。BATH等[34]的研究对缺血性卒中或短暂性脑缺血发作48 h内患者进行研究，比较75 mg阿司匹林、75 mg氯吡格雷以及200 mg双嘧达莫，2次/d，或基于指南的抗血小板治疗，发现对于新发脑缺血患者，三联抗血小板强化治疗不能降低卒中复发风险，反而导致出血事件的频率和严重程度增加。
4．3 新型P2Y12受体拮抗剂的使用 目前第3代P2Y12受体拮抗剂包括替格瑞洛、普拉格雷、坎格雷洛等。TRITON-TIMI 38[35]研究发现：普拉格雷较氯吡格雷标准治疗能显著降低MACE和脑卒中的发生。替格瑞洛具有起效快、不受个体基因型影响、与血小板结合可逆的特点。在2018国际卒中大会(ISC)报告了一项研究[36]，共纳入675例急性轻型卒中或短暂性缺血发作患者，在发病21 d内2组患者均给予阿司匹林(100 mg qd)的基础上，比较替格瑞洛(负荷剂量 180 mg，之后90 mg bid)和氯吡格雷(负荷剂量300 mg，之后75 mg qd)在减少第90天血小板高反应(定义为P2Y12反应单位＞208)终点上的差异。预设的次要终点包括卒中(缺血性及出血性)复发，联合血管事件、PLATO定义出血、颅内出血及血管源性死亡。得出结论：与氯吡格雷联合阿司匹林相比，使用替格瑞洛联合阿司匹林治疗急性轻型卒中或短暂性脑缺血发作患者，血小板高反应性的发生率更低，尤其在携带CYP2C19功能缺失等位基因患者中。但替格瑞洛需要每天服用2次，会降低患者的依从性[37]。其最常见的不良反应是出血、呼吸短促和心动过缓的风险也相对较高，也值得考虑[38]。
5 总结与展望
氯吡格雷是最常用的抗血小板药之一，通常被推荐为缺血性卒中的主要治疗和二级预防指南[23]对缺血性脑血管病的治疗效果明显，但个体之间的治疗反应有很大差异，部分患者存在氯吡格雷抵抗的现象，应引起临床医师的重视。ACC/AHA指南推荐CYP2C19的药物基因组学检测，以更好地为患者个体化药物剂量，以便从另一种策略中获得最大益处[4]。有研究比较常规双抗治疗与CYP2C 19基因检测指导的个体化抗血小板的临床疗效，发现通过CYP2C19基因检测指导的个体抗血小板治疗显着降低了MACE的发生率，且近期的出血率无增加[38]。因此在未来的治疗过程中通过CYP2C19基因检测制订个体化的抗血小板治疗方案是可行的，目前CYP2C19基因多态性影响氯吡格雷反应和心血管疾病的临床结局研究较多，而与缺血性脑卒中关系的研究较少，我们希望通过调查CYP2C19多态性对氯吡格雷治疗的缺血性脑卒中患者血小板反应性和临床预后的影响，获取大数据，为个体化、精准化医疗模式的推广奠定坚实的基础。
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(收稿2018-06-04 修回2018-08-07)
本文责编：关慧
本文引用信息：宋慧群，吴洪亮，李丁亚，窦连伟，任超，褚文政．CYP2C19基因多态性及氯吡格雷抵抗对策研究进展[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(19)：2093-2097.DOI：10.12083/SYSJ.2018.19.457
Reference information：SONG Huiqun，WU Hongliang，LI Dingya，DOU Lianwei，REN Chao，CHU Wenzheng.Research progress of polymorphism of CYP2C19 gene and clopidogrel resistance[J]．Chinese Journal of Practical Nervous Diseases，2018，21(19)：2093-2097.DOI：10.12083/SYSJ.2018.19.457
