帕金森病相关膀胱功能障碍

索一君 程淑华 聂红兵^△

九江学院附属医院，江西九江 2180120

基金项目：九江市科技计划项目(编号：2017208)

作者简介：索一君，Email：brianjju@163.com

△通信作者：聂红兵，Email：niehongbin1@126.com

【摘要】 帕金森病是以静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势平衡障碍为特点的神经系统变性病。膀胱功能障碍作为较常见的帕金森病非运动症状，同样显著影响患者的生活质量。帕金森病患者大多数表现为膀胱刺激性症状，有研究认为其与多巴胺对排尿反射的抑制作用减弱相关。抗胆碱药物是治疗膀胱刺激性症状的首选药物，在药物控制欠佳的情况下，目前脑深部电刺激术(DBS)、局部注射肉毒素也可作为替代治疗手段。

【关键词】 帕金森病；非运动症状；膀胱功能障碍；神经系统变性病；排尿反射；多巴胺；脑深部电刺激术；肉毒素

【中图分类号】  R742.1    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2018)24-2781-04  DOI：10.12083/SYSJ.2018.24.578

SUO Yijun，CHEN Shuhua，NIE Hongbing

The Affiliated Hospital of Jiujiang University，Jiujiang 2180120，China

【Abstract】  Parkinson’s disease(PD) is a degenerative neurological disorder characterized by resting tremor，bradykinesia，rigidity and postural instability.Bladder dysfunction is a non-motor symptoms of PD can significantly impact quality of life.The majority of patients have overactive bladder，this seems to be the result of reduced inhibition with dopamine.Anticholinergic drugs are the first-line treatment.A new alternative at hand，deep brain stimulation and botulinum toxin that can improve the bladder function in Parkinson’s disease.

【Key words】  Parkinson's disease；Non-motor symptoms；Bladder dysfunction；Neurodegenerative diseases；Urinary reflex；Dopamine；Deep brain stimulation；Botulinum toxin

        帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种因多巴胺能神经元减少所致的运动障碍性疾病。在关注运动症状的同时，帕金森病的非运动症状受到越来越多的关注。帕金森病非运动症状主要包括精神障碍、感觉障碍、睡眠障碍及自主神经功能障碍^[1]，膀胱功能障碍是自主神经功能障碍中最常见的症状^[2-3]。左旋多巴改善膀胱障碍的作用往往不如运动症状，这也使得该症状严重影响患者的生活质量^[4]。本文将对膀胱功能障碍在帕金森病中的发病机制及其治疗的现状作一综述。

        目前认为，帕金森病膀胱功能障碍是基底节病变影响了脑干排尿中枢(pontine storage center，PMC)。排尿过程主要受多巴胺D1抑制性递质、D2兴奋性递质及GABA抑制性递质共同控制^[5]。中脑黑质致密部和纹状体释放的多巴胺具有激活D1-GABA传导通路的作用，该通路产生GABA抑制性递质到达中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray matter，PAG)，PAG控制PMC产生谷氨酸^[6]。谷氨酸从PMC释放后通过脊髓下传至骶髓的交感神经，协调膀胱逼尿肌及尿道内括约肌起抑制排尿的作用^[7]。患者由于多巴胺神经元减少，改变了多巴胺D1-GABA能传导通路，从而出现尿频、尿急的症状。此外，多巴胺的分泌减少，还可能影响额叶、扣带回、下丘脑、岛叶等高级中枢对排尿反射的控制^[8]。研究显示，当膀胱处于充盈状态时这些区域神经元活性增加^[9-10]。KITTA等^[11]报道男性PD患者膀胱处于充盈状态时脑桥及前扣带回神经元活性较正常人低。HERZOG等^[12]通过刺激下丘脑神经核团调节额叶及前扣带回的神经活性，可以改善PD患者的排尿障碍现象。

        膀胱功能障碍在帕金森病的发病率为27%～63.9%，显著高于正常人群^[13]。一项针对帕金森病膀胱功能障碍是否存在性别差异的研究发现，53%的男性患者出现膀胱功能障碍，低于女性患者63%的发病率^[14]。根据临床表现划分，＞60%的膀胱功能障碍患者表现为夜尿增多，其中大部分为尿频、尿急，仅有25%左右诉有尿失禁^[15]。膀胱功能障碍的严重程度与PD的Hoehn-Yahr分级相关^[16]；另外，部分患者在出现运动症状之前就已表现出排尿异常，但起病初期由于症状较轻，往往容易被忽视^[17]。

        膀胱功能障碍分为刺激症状和梗阻症状。膀胱刺激症状占绝大多数，其中尿频是刺激症状的核心表现^[18]。国际尿控协会对膀胱刺激症状的定义为“尿频，通常伴尿急和夜尿增多，伴或不伴尿失禁，排除尿路感染或其他尿路病理改变”^[19]。＞60%的帕金森病患者有尿频、尿急、夜尿增多，尿失禁在男性患者中占26%，女性患者中占28%，尿路梗阻症状发生相对较少^[14]。45%～93%的膀胱刺激症状是因逼尿肌过度活动所致，33%是因外括约肌松弛^[20]，可以借助量表评估帕金森病膀胱刺激症状严重程度，其中较常用的量表有IPSS(International Prostate Symptom Score)和LUTSS(Lower Urinary Tract Symptom Score)^[21]。另外，利用记录24 h排尿日记评估膀胱功能障碍也是重要的方法。在日记中，需记录每次的排尿量、排尿时间、尿急程度等，通过分析日记中的各项内容可以判断膀胱功能障碍的严重程度^[22]。尿动力检测及膀胱镜检是判断患者是否存在膀胱功能障碍的金标准，但由于这些方法的侵入性可能会造成尿路感染及尿潴留的风险，因此不作首选。帕金森病的膀胱功能障碍需与多系统萎缩(MSA)相鉴别。膀胱残余尿增多，括约肌运动神经元减少在MSA中较多见，而在帕金森病中改变不明显^[23]，但有报道帕金森病痴呆阶段(PDD)和路易体痴呆也存在明显的残余尿增多和尿道括约肌神经元减少^[24-25]。另外，多系统萎缩膀胱功能障碍多早于运动症状发生，而帕金森膀胱功能障碍多晚于运动症状^[26]。CHANDIRAMANI等^[27]的一项对比研究发现，60%多系统萎缩的患者膀胱功能障碍早于运动症状出现，而94%的PD患者膀胱功能障碍晚于运动症状。

4．1  行为疗法 行为疗法可以改善膀胱功能障碍患者的生活质量。首先应对患者进行日常教育、饮水和饮食管理，督促其进行膀胱训练。对于夜尿增多的患者告其可在床旁放置接便器替代步行至卫生间，以减少夜间活动带来的不便。避免进食可能增加排尿的食物或饮品。培养记录排尿日记的习惯，掌握每日排尿的规律及排尿时间，提早做好排尿准备。

4．2  药物治疗 多巴胺能药物对改善帕金森导致膀胱功能障碍的作用存在争议。有研究显示多巴胺能药物能够改善尿频尿急等膀胱刺激症状。KUNO等^[28]的研究显示，培高利特能够改善尿频症状。WINGE等^[29]发现使用多巴胺能药物能提高膀胱的潴尿能力。但同时也有研究显示，多巴胺能药物对改善膀胱功能障碍不显著，甚至存在加重症状的可能^[4，30]。抗胆碱能药物通常为治疗膀胱刺激症状的首选药物。目前治疗膀胱刺激症状使用的抗胆碱药物主要有弗斯特罗定、奥昔布宁、曲司氯胺、索利那新、托特罗定。但在使用这些药物过程中需警惕所带来的不良反应，其中便秘、口干、认知下降等不良反应较常见。认知能力下降是使用该类药物最需警惕的不良反应，尤其在老年患者使用过程中。奥昔布宁曾认为主要作用于外周受体，不会导致认知能力下降，但近来有研究报道该药存在认知下降的可能。其作为非选择性胆碱受体阻滞剂，具有亲脂性，能渗透血脑屏障，这也是其导致认识下降的机制^[31]。托特罗定及特异性M3受体拮抗药物索利那新、达非那新，目前均无对认知功能影响的报道^[16]。米拉贝隆是一种选择性β-3肾上腺素能受体激动剂，对膀胱刺激症状具有改善作用，其通过作用于β-3肾上腺素能受体，间接影响M2胆碱受体从而改善膀胱刺激症状，同时又不引起认知功能下降^[32]。

4．3  其他治疗  近年利用脑深部电刺激术(DBS)改善非运动症状得到较多关注。丘脑底核深部脑刺激在动物和帕金森患者中均证实能够抑制排尿，同时也能增加膀胱储尿能力^[33]，减少或停止脑深部刺激会使膀胱的潴尿能力下降^[34]。WOLZ等^[35]对34例进行丘脑底核DBS植入术的患者观察，发现其中9例患者的尿频、尿急，夜尿增多症状得到改善，同时患者的疲乏、焦虑等非运动症状得到改善。WINGE等^[36]对107例患者按接受的治疗种类进行分组发现，接受DBS治疗的患者膀胱症状较使用传统药物治疗及阿扑吗啡皮下注射泵治疗的患者改善明显。对于药物治疗无效及无法承担DBS高额治疗费用患者，可以尝试膀胱局部注射肉毒素治疗。1988年DYKTRA首次提出膀胱注射肉毒素治疗逼尿肌过度活动^[37]，之后多项研究均证实膀胱局部注射肉毒素能改善膀胱刺激症状。GIANNANTONI等^[38]使用200IU对PD和MSA伴膀胱刺激症状的患者进行肉毒素治疗发现，排尿次数明显下降，生活质量明显提高，且该试验中无患者出现残余尿增多及尿潴留。ELLSWORTH等^[39]在回顾多项关于肉毒素治疗膀胱功能障碍的研究认为，对于帕金森病、多系统萎缩、脊髓损害伴膀胱功能障碍的患者，肉毒素均能改善尿频、尿急症状。但在使用肉毒素治疗时，也存在尿潴留及药物注射后出现嗜睡、疲劳等不良反应。此外，目前也有利用胫后神经刺激术、膀胱扩大成型术等手段改善帕金森病膀胱刺激症状，但这些方法仍需更多临床试验验证^[40-41]。

        膀胱功能障碍虽不是帕金森病的致命因素，但可导致患者生活质量严重下降。虽然已有研究证实膀胱功能改变与中枢神经病变相关，但具体的生理机制仍需进一步研究。对于帕金森病膀胱功能障碍的治疗，早期主要是行为疗法，随着病情的进展可予以药物治疗。因新型抗胆碱药及β-3肾上腺素受体激动剂不易透过血脑屏障，通常作为首选药物。另外，目前脑深部电刺激术、膀胱局部注射肉毒素等治疗手段也获得越来越多的关注。虽然帕金森病相关的膀胱功能障碍目前无法治愈，但随着研究的不断深入，治疗手段不断更新，将最大程度改善患者的生活质量。

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(收稿2018-08-14 修回2018-09-29)

本文责编：夏保军

本文引用信息：索一君，程淑华，聂红兵．帕金森病相关膀胱功能障碍[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(24)：2781-2784.DOI：10.12083/SYSJ.2018.24.578