帕金森病感觉障碍研究进展

魏  丹  刘金玲  薛龙星  滕军放^△

郑州大学第一附属医院郑东院区神经内二科，河南 郑州 450000

基金项目：国家自然科学基金，编号：81671267

△通信作者：滕军放(1960—)，硕士，主任医院，博士生导师。研究方向：脑血管病，神经退行性疾病及神经危重症。Email：13838210077@163.com

【摘要】  帕金森病(Parkin’s disease，PD)是一种常见的中老年神经退行性疾病，其病理特征涉及黑质多巴胺能神经元的变性丢失和路易小体形成。典型的运动症状表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍，非运动症状种类繁多，包括睡眠障碍、神经精神障碍、自主神经功能障碍、胃肠道症状和感觉障碍等。近年来，帕金森的非运动症状逐渐引起学界的关注及临床医师的重视。本文就帕金森病感觉障碍的流行病学、发病机制及治疗等方面进行综述。

【关键词】  帕金森病；非运动症状；感觉障碍；神经退行性疾病；综述

【中图分类号】  R745    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2018)04-0456-04  DOI：10.12083/SYSJ.2018.04.118

      帕金森病是一种常见的中老年慢性进行性神经退行性疾病，我国65岁以上患病率约为1.7%，目前至少有200万的帕金森病患者，其典型的临床特征是静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍。近年来，非运动症状成为帕金森病的研究热点，并形成许多假说。感觉障碍亦是帕金森病人常见的主要非运动性症状，主要包括嗅觉障碍、疼痛、不安腿综合征等，显著影响了患者的生活质量、情绪和人身安全。

      嗅觉障碍是指患者的嗅觉功能部分或全部下降、异常和丧失。嗅觉障碍主要分为：觉察障碍、识别障碍、鉴别障碍和记忆障碍^[1]。嗅觉障碍是帕金森病主要的非运动症状，存在于约90%的PD患者^[2]。且嗅觉障碍早于运动症状的出现，由于其便与检测及高流行性，被认为是帕金森病潜在的生物学标志物^[3]。另有研究显示^[4]，以震颤为主要症状的PD患者嗅觉障碍较非震颤患者重。并通过磁共振嗅球体积测量显示其与嗅觉障碍程度无明显相关性。大量研究证明^[5]，严重的嗅觉障碍是帕金森痴呆的一个早期的临床预测标志。

      目前对帕金森病嗅觉障碍的机制研究还未完全阐明。2002年Braak等人的病理研究发现，路易小体沿着神经纤维轴突自嗅觉系统沿延髓及中脑至皮层的播散导致了PD病程的进展，即移行假说，他们将此过程分为6个阶段。第1阶段：α-突触蛋白的沉积最早发生于嗅球和(或)舌咽迷走神经运动背核；第2阶段：病理损害累及延髓及脑桥被盖；第3阶段：杏仁核和黑质受累及并出现临床症状；第4阶段：病理损害波及颞叶皮层；在第5和第6阶段：病理损害继续恶化，波及全部大脑皮层，尤其是前额叶、扣带回、岛叶等部位，导致认知功能障碍、视幻觉精神症状及帕金森综合征^[6]。另外，从解剖上来说，嗅神经轴突通过筛板入颅，这个投射系统可有效的绕开血脑屏障，因此外源性物质可通过嗅觉器官入颅^[7-8]。大量的研究显示^[9]，杀虫剂、金属、药物、病毒及有毒物质通过鼻腔增加了患PD的风险。这个嗅觉向量假说被Prediger等的研究证实，他们发现，用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)给大鼠滴鼻，大鼠表现出嗅觉缺失和运动障碍^[10]。不过，学者们对此表示怀疑，因为也有帕金森病人并不出现嗅觉障碍。因此，笔者认为，在异常的微环境下，病理性的路易小体沉积于嗅觉系统，导致细胞内环境紊乱引起多巴胺能神经元的变性丢失引起嗅觉障碍。

      目前，常用的嗅觉障碍检测方法有心理生理测试、电生理方法、精神生理测试及神经影像。心理生理测试是通过受试者对气味刺激的回答来判定其嗅觉功能水平，包括气味的敏感度(嗅觉阈值)、气味识别及鉴别和气味记忆。目前最常用的方法包括：T&T嗅觉计测试、宾夕法尼亚大学嗅觉识别实验、Sniffin sticks嗅觉测试、康乃狄克化学感觉临床研究中心嗅功能检查法(CCCRC)及我国研制的五味试嗅液测试法。电生理方法是指受试者接受气味刺激后记录到的相关电生理变化，最具代表性的是嗅觉事件相关电位(OERP)^[11]，是由气味刺激嗅黏膜，应用计算机叠加技术，在头皮特定部位记录到的特异性脑电位，为一客观、敏感的电生理指标，但因其装置复杂在临床上应用受限。精神生理测试是记录气味引起的生理变化，包括心率、血压、呼吸频率^[12]，Sniff量化测试定量的显示出当受试者闻到不好的气味时吸入会减少，突然停止受试者吸入的某一气味，嗅觉障碍或嗅觉减退者会继续吸入，这一测试可以检测受试者对气味的应答能力和认知能力^[13]，因此这一方法可用于临床评估伴有认知功能障碍的PD患者。嗅觉的神经影像检测方法包括嗅觉系统的结构成像和功能成像。由于PD患者线粒体功能代谢障碍，功能磁共振示有严重的嗅觉障碍患者显示出广泛的枕部代谢减弱^[14]。

      嗅觉障碍目前无有效的治疗办法及手段，多数研究认为，给予多巴胺受体激动剂后嗅觉障碍可得到一定改善，也可通过嗅觉训练来帮助PD患者^[15]。由于伴嗅觉减退的PD患者，对气味反应能力和认知能力均下降，不能及时识别油烟等危险气体，有极大的危险隐患，需引起临床医师和家属的重视。

      近年来，疼痛和其他非运动症状一样被越来越多的学者认为是降低PD患者生活质量的主要因素，发病率为30%～83%^[16]。行为学研究显示^[17]，PD病人对疼痛敏感，通过对帕金森病人进行痛觉试验，表明疼痛可能与病人的痛觉阈值降低及忍受能力下降有关，也可能与痛觉过敏有关，甚至二者皆参与。

      目前认为，中枢神经系统和周围神经系统均可能参与了帕金森病疼痛的发病机制。动物实验显示，黑质基底部接受大脑皮质、丘脑、杏仁核等的伤害性刺激，尾状核、壳核和苍白球神经元也参与了伤害性刺激，由于分布广泛，降低了患者对疼痛的定位功能，传入信息及传出信息的相关作用改变了大脑皮层对疼痛的处理过程^[18]。另外，脊髓通过基底神经节降低多巴胺及5-羟色胺含量并激活γ-氨基丁酸，直接参与了疼痛信息处理过程。在诱发的痛觉敏感动物模型中，激活纹状体中多巴胺受体或去甲肾上腺素能α2受体可以减轻疼痛，而激活NMDA受体后可提高痛觉敏感度^[19]。内测疼痛系统和外侧疼痛系统也间接的参与了疼痛处理过程。导水管周围灰质、臂旁核、蓝斑、蓝斑复合体区、丘脑内侧的一些核团等区域是PD的内侧疼痛系统，与疼痛的始动、认知、记忆及自主反应有关。外侧疼痛系统即外侧丘脑、第一躯体感觉区、第二躯体感觉区、被盖和岛叶，在疼痛抑制方面起到重要作用^[20]。帕金森神经元退行性改变也累及了非多巴胺能神经元，如去甲肾上腺素能、5-羟色胺能、胆碱能和肽能神经元，去甲肾上腺素能可影响疼痛抑制系统从而参与疼痛的调节^[21]。周围神经系统可能通过影响痛觉感受器参与了疼痛的发病机制。对PD病人皮肤活检显示，表皮神经纤维及触觉小体显著减少，神经纤维广泛脱髓鞘^[22]。另有研究认为，线粒体功能障碍导致了慢性疼痛^[23]。

      客观的评价帕金森患者的疼痛是困难的，疼痛相关的体感诱发电位被认为是一种可靠的检测方法^[24]。光、电、热及机械刺激被皮肤的特定感受器接收后可引起疼痛相关诱发电位。最近，INUI等^[25]通过针电极刺激皮肤引起诱发电位，可以特定性的激活Aδ纤维调控的痛觉机制，此操作在临床简单易行。另外感觉测试问卷和皮肤活检也可协助诊治^[26]。

      左旋多巴对于疼痛治疗的疗效存在争议。一些数据显示其可提高疼痛阈值和忍受度^[27-28]，也有报告表明其并不会改变或仅有轻度改变^[29]。这个争议与左旋多巴对痛觉抑制通路的潜在作用相关，因为一部分皮质下痛觉抑制通路是通过多巴胺能神经元传递。也有学者通过脊髓电刺激治疗PD的疼痛，认为其是一种有效的手段^[30]。

      不宁腿综合征是常见的神经系统疾病，是指休息时尤其是夜间睡眠时出现的肢体难以忍受的不适感，须捶打或活动肢体方可缓解。其特点为静止时症状加重，活动后可短暂缓解，黄昏或夜间加重。研究显示，亚洲国家PD合并RLS发病率为0.98%～16%^[31-32]，欧美国家发病率稍高，欧洲5.5%～27%^[33]，美国20.8%^[34]。另外，有研究显示，随着PD年龄的增加，RLS发生率升高^[35]。目前并无明确的pRLS的危险因素，有研究认为多巴胺能药物可导致RLS^[36]。与普通人群患RLS相比，pRLS发病率较高，症状较轻，发病年龄较晚，并且大部分没有家族史，也没有明显的性别差异^[37]。伴有RLS的PD患者也常伴有疼痛。

      尽管不宁腿综合征确切机制尚未明确，目前研究认为，不宁腿综合征与中枢多巴胺系统功能障碍有关。PD病人黑质多巴胺能神经元变性丢失，导致纹状体及中脑皮质系统的多巴胺浓度降低。但ANGELINI等^[36]研究发现，RLS与PD发病机制并不一定相关，在RLS患者尸检中并未发现神经元退行性改变和路易体沉积。另外，PD合并RLS患者存在铁缺乏，但这并不是二者共同的发病机制。

      2014年国际RLS研究小组提出了最新的RLS诊断标准共识^[38]：(1)活动双下肢的强烈愿望，常伴随着双下肢不适感，或不适感导致了活动欲望；(2)强烈的活动欲望，以及任何伴随的不适感，出现于休息或不活动(如患者处于卧位或坐位)时，或于休息或不活动时加重；(3)活动(如走动或伸展腿)过程中，强烈的活动欲望和伴随的不适感可得到部分或完全缓解；(4)强烈的活动欲望和伴随的不适感于傍晚或夜间加重，或仅出现在傍晚或夜间；(5)以上这些临床表现不能单纯由另一个疾病或现象解释，如肌痛，静脉淤滞，下肢浮肿，关节炎，下肢痉挛，体位不适，习惯性顿足等。RLS病情程度常用的评估方法是IRLSSG制定的RLS严重程度评定量表^[39]。该量表包含10个条目，根据评分将RLS分为轻度、中度、重度和极重度。有些PD病人可出现不完全满足RLS诊断标准的类RLS症状，如静坐不能，其是病人因内源性的不安感觉而有运动冲动，与RLS不同，是全身范围的感觉，没有明显的昼夜节律，运动后不能缓解。也有报道两者存在重叠现象^[40]。

      RLS的治疗包括生活指导、药物及手术治疗。生活中，要避免食用含咖啡因的饮料，戒烟限酒，避免白天过度睡眠及过度运动。对RLS的药物治疗包括多巴胺受体激动剂、左旋多巴、苯二氮卓类、阿片类等药物。其中多巴胺激动剂为首选药物，睡前低剂量多巴胺制剂可以改善症状。DBS术对pRLS亦可达到良好效果。

      综上所述，帕金森不仅表现为典型的运动症状，非运动症状也极大的影响了患者的生活质量，并且其机制更复杂并相互影响，边缘系统参与了嗅觉障碍，也参与了PD的疼痛处理过程^[41]。伴有RLS的PD患者可能是疼痛的诱发及加重因素。其他感觉障碍还有视觉障碍，包括颜色失认及复杂的视觉测试减退，与GBA/LRRK2基因有关，其与PD的临床特征有显著的关联性，包括快速眼动期睡眠行为异常、姿势不稳、步态异常、认知障碍等，是当前研究的另一热点^[42]。现在，非运动症状逐渐引起国内外学者的重视，希望能早日找到缓解症状的新方法。

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(收稿2017-10-14  修回2017-12-26)

本文编辑：王喜梅