Swiprosin-1/EFhd2是一种Ca2＋结合蛋白，参与多种细胞功能。在许多炎症疾病、神经退行性疾病和癌症中，Swiprosin-1的表达显著上调。本综述概述了Swiprosin-1/EFhd2在各种病理生理条件下的表达及功能以及Swiprosin-1在免疫细胞活化、细胞迁移、凋亡、肿瘤侵袭和细胞转移、神经元传输等方面的作用。
Swiprosin-1的研究进展及其生物学作用
李三凤 石 晶 李亚军
西安医学院第一附属医院，陕西 西安 710000
作者简介：李三凤，Email：2468510792@qq.com
【摘要】 Swiprosin-1/EFhd2是一种Ca2＋结合蛋白，参与多种细胞功能。在许多炎症疾病、神经退行性疾病和癌症中，Swiprosin-1的表达显著上调。本综述概述了Swiprosin-1/EFhd2在各种病理生理条件下的表达及功能以及Swiprosin-1在免疫细胞活化、细胞迁移、凋亡、肿瘤侵袭和细胞转移、神经元传输等方面的作用。
【关键词】 Swiprosin-1；信号转导；蛋白激酶；NF-κB通路；炎症；细胞凋亡；肿瘤侵袭；血脑屏障
【中图分类号】 R743 【文献标识码】 A 【文章编号】 1673-5110(2018)20-2315-06 DOI：10.12083/SYSJ.2018.20.498
Research progress and biological functions of Swiprosin-1
LI Sanfeng，SHI Jing，LI Yajun
The First Affiliated Hospital of Xi 'an Medical University，Xi 'an 710003，China
【Abstract】 Swiprosin-1/EFhd2 is a Ca2＋ binding adapter protein involved in the various cellular functions.Swiprosin-1 is significantly upregulated in a number of pathological conditions of inflammation，neurodegeneration，and cancer.This review aims at providing an overview of the expression and function of swiprosin-1/EFhd2 in various pathophysiological conditions.We also discussed the key role of swiprosin-1 in immune cell activation，cell migration，apoptosis，cancer invasion and metastasis and neuronal transport.
【Key words】 Swiprosin-1；Receptor signaling；Protein kinase；NF-κB pathway；Inflammation；Cell apoptosis；Tumor invasion；The blood-brain barrier
Swiprosin-1被称为SWSI或EFHD2，是一种含有240个氨基酸，相对分子质量为27 000的新型蛋白。其分子结构中包含四个假定的豆蔻酰化位点(脂质修饰)，三个含SH3结构域的结合位点，两个EF-手域和一个位于C-末端的卷曲螺旋结构域[1-2]。Swipro-sin-1在不同物种的不同细胞或组织中广泛表达，并且在许多病理情况下如炎症(急性和慢性)、神经变性、痴呆、精神分裂症和癌症中的表达显著上调[3]。Swiprosin-1首先在人淋巴细胞中被发现，主要存在于CD8＋ T、CD4 ＋ T和CD19＋B淋巴细胞中，后来在其他免疫细胞，肥大细胞，上皮细胞，内皮细胞和巨噬细胞中相继被发现。Swiprosin-1在递送膜支架中也起着关键作用，该支架对Syk-、SLP-65和PLC-gamma2-依赖性B细胞受体(BCR)诱导的钙通量是必不可少的[1-2，4-5]。Swiprosin-1作为与脂筏结合的小衔接蛋白起作用，并参与Ca2＋信号传导，表明Swiprosin-1可能在细胞毒性细胞通路中起关键作用。Swiprosin-1调节HMC和Jurkat T细胞中的PKC-βI/η，PKC-θ和NF-κB信号通路。此外，通过FcεRI交联，在RBL-2H3细胞中比在HMC-1和Jurkat T细胞中更快诱导Swiprosin-1产生[4]。Swiprosin-1在人间充质干细胞的成骨细胞分化过程中和用RANK-L(NK-kB配体受体激活剂或肿瘤坏死因子配体超家族成员11)处理后小鼠RAW264巨噬细胞系分化为破骨细胞期间诱导产生[5]。且脓毒症期间在小鼠巨核细胞(MKs)血小板中高度表达[6]，在凝血酶刺激后的大鼠和人血小板中亦高度表达[7]。
1 Swiprosin-1在免疫细胞激活中的作用
免疫反应受广泛的细胞类型特异性调节，且共享的激活和抑制受体对来自外在或内在的信号有反应[8]。免疫细胞中的这些反应调节大量基因的表达，导致细胞因子、脂质介质、组织重塑酶、有毒气体的大量产生[8]。研究证明，Swiprosin-1的异位表达可以在肥大细胞激活过程中使促炎细胞因子(TNF-α和IL-3)、趋化因子(IL-8)和组胺分泌增多[9]。浆细胞是一种类似于哺乳动物单核细胞和巨噬细胞的血细胞[10]。当分化的巨噬细胞如果蝇的血细胞和果蝇S2细胞系中表达时，EFhd表现出吞噬活性[10-12]。同样发现Swiprosin-1/EFhd2在小鼠单核细胞系RAW264[5]、人PBMC[13]、小胶质细胞[14]和NK样细胞[15]中表达。用重组牛分枝杆菌菌株刺激人单核细胞系THP-1，与肌动蛋白一起上调。这种刺激增强了THP-1细胞的抗原提呈能力，加强了CD8＋免疫应答和促进了TNF-α的产生[13]。因此，Swiprosin-1在先天和适应性免疫系统的许多细胞类型中跨物种表达。体液免疫导致抗体产生、Th2激活、细胞因子产生、生发中心形成，同种型转换、亲和力成熟和记忆细胞生成[14-16]。选择活化的B细胞用于抗体特异性和生发中心的同种型转换，其受检查点或凋亡调节[15]。而Swiprosin-1可以促进活化B细胞的凋亡[17]。
动脉粥样硬化是心脑血管疾病的主要原因[10]，其发病机制复杂，可以分为脂质条纹期、纤维斑块期、粥样斑块期共3个阶段[18]。 动脉粥样硬化斑块中主要有巨噬细胞、平滑肌细胞、血管内皮细胞，当动脉内皮发生损伤时，单核细胞的黏附增多，移行至血管内膜转变为巨噬细胞，而巨噬细胞将低密度脂蛋白吞噬，最后形成泡沫细胞，促进脂质条纹的产生[19]。除此之外，巨噬细胞还能够分泌相关炎症因子促进动脉粥样硬化的发展[20]。动脉粥样硬化斑块组织中有大量的巨噬细胞，这些巨噬细胞的过度凋亡是导致动脉粥样硬化斑块不稳定的重要因素[21] ox-LDL 是一种脂蛋白，可以将胆固醇运输到全身各处的组织细胞中，而巨噬细胞吞噬 ox-LDL 携带的胆固醇，能够黏附在动脉血管壁上，导致动脉粥样硬化发生[22]。表明Swiprosin-1 表达下调能够抑制动脉粥样硬化过程中巨噬细胞的凋亡和炎症因子的分泌。
2 Swiprosin-1在细胞凋亡中的作用
细胞凋亡是由化疗药物，电离辐射或线粒体损伤，caspases等半胱氨酸蛋白酶家族所致的细胞自杀过程[23]。Swiprosin-1表达的WEHI231细胞通过caspase-7途径诱导细胞凋亡并降低Bcl-xL水平，在缺乏Swiprosin-1时Bcl-xL蛋白水平比在BCR活化期间增加了3倍。此外，在正常培养条件下，Swiprosin-1的异位表达减少了ΔΨm，表明Swiprosin-1可以在转录水平上调节Bcl-xL的量，从而影响B细胞中促凋亡BCR信号传导[2]。MIELENZ等和BLAGOEV等证明，Swiprosin-1在BCR和EGFR信号转导过程中与无活性的caspase-9有关[24-25]。此外 Swiprosin-1结构中两个潜在EF-hand结构域的存在可能调节细胞凋亡过程中caspase-9的钙依赖性激活[23]。
3 Swiprosin-1与NF-κB通路
NF-κB是一种典型的促炎症信号通路，可调节促炎介质如细胞因子，趋化因子和粘附分子的表达[26]。Swiprosin-1在BCR信号通路中作为NF-κB活化的负调节因子[2]以及在PKC-I/I信号通路中作为NF-κB活化的正调节因子起着双重作用[9]。研究发现，Swiprosin-1的异位表达显着增加了用PMA/A23187处理的HMC-1细胞中NF-κB和I-κB降解的转录活性，其Swiprosin-1水平的增加促进了促炎性细胞因子，趋化因子和组胺释放的表达[9，27]。此外，RAWLINGS等[28]证明了由PKCβ途径通过Carma1/Bcl10/MALT1复合物活化激活NF-κB通路，其也被PLCβ2/Ca2＋信号传导下游的BCR激活。
4 Swiprosin-1在癌症侵袭和细胞迁移中的作用
癌症侵袭和转移是指局部生长的肿瘤转变为全身性、转移性和威胁生命的疾病的具有里程碑意义的事件[29]。与注射GFP的对照组小鼠相比，注射稳定表达GFP-Swiprosin-1的B16F10细胞的小鼠肺中黑色结节的数量和大小显着增加，提示肺转移。此外，在注射稳定转导shRNA-Swiprosin-1的B16F10细胞的小鼠中，肺转移的肺结节的大小和数量显著减少[3]。目前，针对Swiprosin-1在肿瘤转移中的发挥的作用机制的研究较少，因此在这方面仍有大量工作要做。
Swiprosin-1与肌动蛋白细胞骨架结合，调节板状伪足和细胞迁移。细胞骨架是一种细胞内基质，在细胞中起着几个基本作用，包括组织亚细胞细胞器的空间排列，调节细胞动力学和运动性，提供与相邻细胞相互作用的平台，最终定义整体细胞形状[30]。细胞迁移始于膜突起的形成，如片状突起，丝状伪足和膜褶皱依赖于肌动蛋白动力学，肌动蛋白动力学受多种肌动蛋白结合蛋白的调节，协同作用以重组肌动蛋白丝[3，31]。Rho家族的鸟苷三磷酸酶(GTP酶)(RhoA，Rac1和Cdc42)的成员在多种信号传导途径中起作用，导致细胞黏附、迁移、增殖和转化。如Cdc42是细胞极性和丝状伪足形成所必需的，Rac1是板状伪足，皱褶形成和细胞迁移所必需的，而RhoA则需要收缩迁移细胞的后缘[3，28]。已知F-肌动蛋白富集于微绒毛状区域(板状基形成)[4]，而Swiprosin-1定位于微绒毛，如HMC-1细胞的突起和293T细胞的膜顶端脊区域。此外，当分别用PMA和EGF刺激细胞时，Swiprosin-1随着F-肌动蛋白的运动在COS-7和B16F10细胞中重新定位[11，31-32]。KWON等[32]观察到类似的Swiprosin-1在T细胞活化期间被募集到Jurkat T中的富含肌动蛋白的区域或人原代T细胞中。另一方面，Swiprosin-1不促进由Arp2/3复合物和WASP的VCA结构域介导的肌动蛋白聚合，WASP是Arp2/3复合物的辅助因子，并且不像VCA结构域那样起辅助因子的作用，但S183中Swiprosin-1的磷酸化作用通过阻断其对F-肌动蛋白的作用来抑制肌纤维蛋白介导的肌动蛋白解聚，这表明Swiprosin-1的磷酸化/去磷酸化的动态交换在调节膜动力学中起关键作用[31]。
在细胞迁移方面，HUH等[3]发现，Swiprosin-1异位表达转位于运动B16F10细胞前缘，诱导了膜皱褶、微棘和片状伪足的形成，也增强了Rac1和Cdc42活性，但降低了B16F10细胞中的RhoA活性。Swiprosin-1的卷曲螺旋结构域和EFhand基序的缺失显著减少了片状伪足的形成和细胞扩散，这主要在细胞质区域中观察到，但在细胞外围的富含纤维型肌动蛋白的区域无显着的定位，表明细胞外周肌动蛋白结合活性和层粘连蛋白形成之间存在联系[32]。此外，KWON等[32]证明，Swiprosin-1可增强SDF-1α介导的T细胞扩散，而Swiprosin-1的N末端区域的磷酸化位点具有片状伪足形成的调节功能，从而通过用Rho家族的GTP酶重塑肌动蛋白细胞骨架调节细胞扩散和迁移。
5 Swiprosin-1在神经元轴突运输中的作用
神经元是高度分化的细胞，轴突运输分为从细胞体到末端(顺行)和从末端到细胞体(逆行)的两个方向。轴突运输可能受到运输机械各组成部分改变的影响，并导致神经退行性疾病的发生[33]。与野生型小鼠相比，在Nogo-A敲除小鼠中，Swiprosin-1表达下调增加了神经突生长和再生潜力[34]。MARTINS等[35]在精神分裂患者额叶皮质中观察到Swiprosin-1与微管相关蛋白一起上调。这些数据表明Swiprosin-1可能参与神经退行性疾病和神经元再生。另一方面，在小鼠神经突中，Swiprosin-1与tau，MAP2，突触蛋白1a/b和PSD-95共定位，表明Swiprosin-1也可能与运输突触蛋白的运输囊泡相关，且可作为突触蛋白。如Swiprosin-1基因敲除小鼠增加了轴突运输的速度，但其抑制了KIF5A(驱动蛋白)介导的MT(微管)以剂量依赖性方式滑动[36]。同样，BORGER等[37]研究还表明Swiprosin-1的敲除促进了神经元中大量突触的发育，但并未影响其转变为成熟突触的能力。
6 Swiprosin-1与中枢神经系统
刘玮晔等[38]在脑微血管内皮中发现一种新型蛋白Swiprosin-1，该课题通过闭塞鼠大脑中动脉建立鼠缺血性卒中模型，用免疫组化法检测Swiprosin-1在脑中的分布，发现其主要集中分布于脑血管中，为了进一步确认，刘玮晔等[38]提取并培养了原代大鼠微血管内皮细胞(brain microvascular endothelial cell，BMEC)，发现Swiprosin-1主要存在于微血管内皮细胞浆中，该实验结果表明Swiprosin-1通过调节脑微血管内皮细胞中紧密连接蛋白occludin、OZ-1的表达和分布，与应力纤维F-actin的分布调节血脑屏障通透性。
Swiprosin-1/EFhd2(EFHD2)是一种F-肌动蛋白稳定蛋白，其卷曲螺旋结构域以Ca2＋依赖性方式介导二聚化。研究证明，EFHD2在整个胚胎发育期间和成人中在CNS中高度表达[39]。在小鼠中主要存在于神经元中，在皮质和海马区表达最高，位于轴突、树突和突触复合体中[40-41]。Western blot分析结果显示，EFhd2在鼠大脑的各个部位(脑干、小脑、杏仁核、纹状体、海马、皮质和前额皮质)均有表达，且表达水平相近[42]。EFHD2受Ca2＋结合调节，稳定F-肌动蛋白，可以促进神经突延伸。丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶细胞周期蛋白依赖性激酶5(CDK5)通过Ser74磷酸化EFHD2调节EFHD2的Ca2＋结合亲和力[43]。CDK5活性在阿尔茨海默病(AD)中失调，从而促进淀粉样蛋白β的形成和TAU的过度磷酸化[44]。在AD小鼠模型和AD尸检研究中描述了EFHD2在AD中的潜在参与疾病的病理过程[45]。这些研究表明，EFHD2与AD中的TAU和TAU相关蛋白相互作用。成人神经发生，即成年大脑中新神经元的产生，在海马齿状回(DG)内持续存在[46]。dk5是成人神经发生的调节剂，在转基因淀粉样蛋白前体蛋白的小鼠中敲除过度激活的Cdk5，挽救受损的神经发生[47]。REGENSBURGER等[48]研究了海马神经的发生，在Efhd2基因敲除小鼠中观察到成年新生神经元的存活率从早期神经母细胞阶段开始严重下降。而且在Efhd2敲除小鼠中发现的严重海马τ蛋白病，这些数据将Efhd2与阿尔茨海默病中存在的突触可塑性受损联系起来，并确定Efhd2在成人海马中的神经元存活和突触整合中的作用。说明突触功能障碍和Ca2＋失调与神经退行性过程和行为障碍有关。其他研究也表明EFhd2与突触功能障碍相关疾病有潜在联系，如在精神分裂症患者[49]、自杀者[50]和肌萎缩侧索硬化/运动神经元疾病的小鼠模型的前额皮质中[51]观察到EFhd2蛋白水平的变化。
7 其他
酒精成瘾是一种非常常见的精神疾病。研究发现，EFhd2单核苷酸多态性rs112146896与终身饮酒呈正相关，与健康青少年焦虑呈负相关。缺乏EFhd2降低了大脑中的细胞外多巴胺水平，但增强了对酒精的反应[52-53]。近交系短睡眠小鼠与近交系长睡眠小鼠的基因表达谱表明，EF手域中含有EFhd2(又称Swiprosin-1)蛋白编码基因D4Wsu27e，可能是酒精对镇静作用的弹性因子。与近交系睡眠时间较短的小鼠相比，近交系睡眠时间较长的小鼠小脑中EFhd2的表达量较高，且对酒精的镇静作用更为敏感[54]。研究发现，EFhd2的缺乏会导致小鼠对酒精的偏好增加，从而促进了小鼠的酒精摄入量的自发上升。EFhd2的缺乏也会降低酒精的镇静作用，而酒精的作用会减少，从而增加酒精的消耗。MIELENZ等[55]发现缺乏EFhd2会导致与增加酒精摄入相关的高风险人格特征。EFhd2和共同调节基因可以通过其一方面控制脑中脑边缘系统中的单胺基础活性和DA介导的酒精奖励量来起作用；另一方面，EFhd2和共表达基因是完整皮质发育所必需的，从而间接控制人格特征和饮酒水平。EFhd2功能的降低会诱发高风险的人格特征，如寻求感官刺激或低焦虑，这可能与大脑皮质功能有关。
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(收稿2018-08-16 修回2018-09-20)
本文责编：张喜民
本文引用信息：李三凤，石晶，李亚军．Swiprosin-1的研究进展及其生物学作用[J]．中国实用神经疾病杂志，2018，21(20)：2315-2320.DOI：10.12083/SYSJ.2018.20.498
Reference information：LI Sanfeng，SHI Jing，LI Yajun.Research progress and biological functions of Swiprosin-1[J]．Chinese Journal of Practical Nervous Diseases，2018，21(20)：2315-2320.DOI：10.12083/SYSJ.2018.20.498
