通窍醒脑汤对脑梗死患者钙调蛋白激酶的影响

李  丹  张怀亮  张道培^△

河南中医药大学第一附属医院脑病科，河南 郑州 450000

基金项目：国家自然科学基金面上项目(81471203)

作者简介：李丹(1981－)，女，硕士研究生，主治医师。研究方向：脑血管病。Email：lidan_81@126.com

△通信作者：张道培(1976－)，男，博士，副主任医师。研究方向：脑血管病及眩晕。Email：zhangdaopei89@163.com

【摘要】  目的  研究通窍醒脑汤对急性脑梗死患者美国国立卫生研究院神经功能缺损评分量表(NIHSS)评分改善、血液流变学及血清钙调蛋白激酶(CaMKⅡ)水平的影响。方法  选取我院收治的急性脑梗死患者96例，随机数字表法分为治疗组和对照组各48例。2组均给予抗血小板聚集、他汀药物、抗自由基及营养神经等基础治疗，对照组给予川芎嗪注射液治疗，观察组在对照组基础上加通窍醒脑汤治疗。持续治疗2周后，以中医证候积分变化及伤残程度评定临床治疗效果，比较治疗前后NIHSS、脑卒中专门生活质量量表(SS-QOL)评分变化及血液流变学(全血黏度、血小板聚集率)情况及血清CaMKⅡ水平。结果  观察组治疗总有效率91.67%(44/48)较对照组75.00%(36/48)高，差异有统计学意义(P＜0.05)；治疗后与对照组比较，观察组NIHSS评分降低、SS-QOL评分升高，差异有统计学意义(P＜0.05)；治疗后观察组全血黏度、血小板聚集率较对照组低，差异有统计学意义(P＜0.05)；治疗后2组血清CaMKⅡ水平较治疗前均下降，且观察组较对照组低，差异有统计学意义(P＜0.05)。结论  通窍醒脑汤治疗急性脑梗死临床疗效显著，可改善患者预后提高生活质量，其作用机制可能与降低血清CaMKⅡ水平有关。

【关键词】  急性脑梗死；通窍醒脑汤；钙调蛋白激酶；血液流变学；神经功能缺损评分

【中图分类号】  R743.33    【文献标识码】  A    【文章编号】  1673-5110(2018)08-0822-05    DOI：10.12083/SYSJ.2018.08.206

LI Dan，ZHANG Huailiang，ZHANG Daopei

Department of Encephalopathy，the First Affiliated Hospital of Henan University of CM，Zhengzhou 450000，China

【Abstract】  Objective  To investigate the effect of Tonglu Xingnao Decoction on NIHSS scores，blood rheology and serum calmodulin kinase in patients with acute ischemic stroke (AIS).Methods  Ninety-six patients with AIS admitted to our hospital were randomly divided into two groups，with 48 cases each.Both groups were treated with basic treatment such as antiplatelet aggregation，statin drugs，anti-free radicals and vegetative nerves，and the control group was given ligustrazine injection.Study group was additionally treated with Jiatongyuxingnao Decoction.After 2 weeks of continuous treatment，the efficacy of clinical treatment was assessed by changes in TCM syndrome scores and degree of disability.Changes in NIHSS，stroke-specific quality of life scale (SS-QOL) scores，hemorheology (whole blood viscosity，platelet aggregation rate) and serum CaMKII levels before and after treatment were compared.Results  The total effective rate was 91.67% (44/48) in the observation group compared with 75.00% (36/48) in the control group，and the difference was statistically significant (P＜0.05).Compared with the control group，the NIHSS score in the observation group decreased after treatment And the SS-QOL score was increased，the difference was statistically significant (P＜0.05)；after treatment，the whole blood viscosity and platelet aggregation rate of the observation group were lower than that of the control group (P＜0.05)；The level of CaMKII was lower than before treatment，and the observation group had a lower level of CaMKII than the control group，and the difference was statistically significant (P＜0.05).Conclusion  Tongyu Xingnao Decoction has significant clinical curative effects on AIS，which can improve the prognosis and improve the quality of life of patients.The mechanism may be related to the decrease of serum CaMKII level.

【Key words】  Acute cerebral infarction；Jiatongyuxingnao decoction；Calmodulin kinase；Hemorheology；Neurological deficit score

急性脑梗死为神经内科常见脑血管疾病，具有发病及致残致死率高、易复发等特点，已成为人类致残致死最重要因素之一^[1]。且多数幸存者伴有不同程度肢体瘫痪、舌瘫、面瘫、失语等神经功能缺损症状^[2]。脑梗死属中医“中风”范畴，患者往往伴有半身不遂、言语謇涩、口舌歪斜、神昏痰鸣等气虚血瘀证候，而通窍醒脑汤由黄芪、桃仁、鸡血藤等制成，具有益气活血、醒脑开窍之功效，是治疗气虚血瘀症候的有效方剂之一^[3]。川芎嗪注射液可改善脑部微循环，同时具有抑制血小板聚集，抗血栓形成等作用，临床广泛用于冠心病、脑卒中等的治疗。本研究基于川芎嗪注射液、通窍醒脑汤在脑血管疾病治疗中的特点，将二者联合应用于急性脑梗死患者，观察对其神经功能缺损程度、血液流变学及血清钙调蛋白激酶(CaMKⅡ)水平的影响。旨在探讨急性脑梗死治疗有效的中医药策略。

1.1  一般资料  选取我院2015-04—2017-11收治的急性脑梗死患者96例，随机分为治疗组和对照组各48例。观察组男28例，女20例；年龄47～76(61.38±10.76)岁；发病至入院治疗时间3～11(7.03±2.73)h；合并疾病：高血压21例，糖尿病14例，冠心病10例。对照组男27例，女21例；年龄48～78(61.87±11.04)岁；发病至入院治疗时间4～12(7.26±2.97)h；合并疾病：高血压20例，糖尿病13例，冠心病11例。2组基线资料均衡可比，差异无统计学意义(P＞0.05)，本研究经我院伦理委员会审批通过。

1.2  纳入排除标准  (1)纳入标准：经头颅CT或MRI扫描检查确认；神经功能缺损评分量表(NIHSS)评分≥10分；格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分≥8分；急性病程≤72 h；神志清楚，能有效沟通；循环呼吸等功能稳定；签署知情同意书；(2)排除标准：严重意识障碍或昏迷者；脑寄生虫病、脑外伤、脑血管畸形等其他原因引起的急性脑梗死患者；心、肝、肾等重要脏器功能严重障碍者；存在脑出血倾向或脑出血者；对本研究所用药物过敏者。

1.3  中西医诊断标准  (1)西医符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》^[4]中急性脑梗死诊断标准；(2)中医符合《中药新药临床研究指导原则(试行)》^[5]气虚血瘀证：主证：口舌歪斜、半身不遂、言语不利、神昏痰鸣、感觉减退或消失；次证：面色皓白、气短乏力、脉沉缓滑、舌质暗紫、苔腻泛白。

1.4  方法  2组入院后均给予抗血小板聚集、抗自由基、他汀药物、营养神经、改善脑部微循环等基础治疗，同时根据患者病情，对症调整降压、控制血糖、纠正水电质紊乱等。

1.4.1  对照组：给予川芎嗪注射液(上海上药第一生化药业有限公司，国药准字H31022805)治疗，静脉滴注川芎嗪注射液40～80 mg＋0.9%氯化钠注射液250 mL混合液，1次/d。

1.4.2  观察组：在对照组基础上联合通窍醒脑汤治疗，通窍醒脑汤组方：当归15 g，黄芪35 g，刺五加22 g，地龙15 g，川芎20 g，泽兰15 g，石菖蒲10 g，红花6 g，桃仁15 g，鸡血藤30 g，秦艽20 g，郁金10 g，益母草15 g。随证加减：痰热阻络者加天竺黄10 g，胆南星9 g；大便干结者加生大黄10 g；上述药物加水煎煮至200 mL，1剂/d，分早晚2次温水口服，吞咽困难者可鼻饲给药。2组均持续用药2周。

1.5  临床疗效评估标准  根据治疗前后中医证候积分变化及伤残程度评定临床治疗效果，显著进步：头晕、心烦易燥、肢体麻木、口感便秘、气短乏力等证候基本消失，治疗后中医证候积分较治疗前降低≥80%，可独立生活，病残程度1级；进步：中医证候改善明显，治疗后中医证候积分较治疗前降低79%～50%，部分生活可自理，病残程度2～3级；无效：未达到上述标准。总有效率＝(显著进步＋进步)/总例数×100%。

1.6  血小板聚集率、血清CaMKⅡ水平检测方法  抽取患者空腹静脉血5 mL，用血小板分析仪(Sienco.Inc.，DP2951)检测2组全血血小板聚集率；用迈瑞BS-620全自动生化分析仪检测CaMKⅡ水平。

1.7  观察指标  (1)临床疗效。(2)治疗前后采用神经功能缺损评分量表(NIHSS)评估2组神经功能缺损状况，评分越高神经功能缺损越严重。并采用脑卒中专门生活质量量表(SS-QOL)从肢体功能、社会角色、自理能力、活动能力等12个维度49个项目评估2组生活质量，每项1～5分，评分越高生活质量越好。(3)治疗前后采用SA-6000全自动锥板式血液流变学检测仪检测对比2组血液流变学(全血高切、低切黏度及血小板聚集)。(4)治疗前后对比2组CaMKⅡ水平。

1.8  统计学处理  运用SPSS 21.0进行数据分析，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，采用t检验，计数资料以率(%)表示，采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1  2组疗效比较  观察组治疗总有效率(91.67%)较对照组(75.00%)高，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2  2组NIHSS、SS-QOL评分比较  治疗前2组NIHSS、SS-QOL评分相比，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后与对照组比较，观察组NIHSS评分降低、SS-QOL评分升高，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2.3  2组血液流变学比较  治疗前2组全血黏度、血小板聚集率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗后观察组全血黏度、血小板聚集率较对照组低，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

2.4  2组血清CaMKⅡ水平比较  治疗前2组血清CaMKⅡ水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后2组血清CaMKⅡ较治疗前均下降，且观察组较对照组低，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

      全球每年约有650万人因脑卒中病死，而我国每年新发病例为270万左右，其中急性脑梗死为常见多发类型，往往预后较差，给社会及家庭带来了极大的经济负担^[6]。目前超早期静脉溶栓治疗明显降低了急性脑梗死患者病死率，但其具有严格的时间窗限制，对于“治疗时间窗”内无法重建脑部血液循环的患者来说，其治疗仍缺乏有效性。因此以抗小板聚集、抗自由基、营养神经、促使脑部微循环的综合疗法作为改善急性脑梗死患者预后的主要手段。

川芎嗪注射液主要是从伞形科植物川芎根中提取而得到，具有降低血液黏度，改善微循环，抗血小板聚集，抗血栓形成等作用，同时还能抑制脂质过氧化，清除体内多余自由基，保护血管内皮，减轻脑组织缺血缺氧后再灌注损伤，是脑梗死等缺血性脑血管疾病的重要用药。研究^[7]指出，盐酸川芎嗪注射液可明显改善慢性肺源性心脏病合并心力衰竭患者心功能，提高临床治疗效果。但其所致不良反应义不容忽视，临床表现常为过敏反应，剂量过大可累及皮肤、呼吸系统、消化系统和心脑血管系统等的损害。本研究将川芎嗪注射液配合通窍醒脑汤联合应用于急性脑梗死患者，结果显示临床治疗总有效率达75%，且有效的规避了剂量过大的不良反应。

西医治疗缺血性脑卒中多从其病理生理过程出发，短时间内联合多种药物以改善患者症状，降低致残致死率，而中医讲究辩证论证，重视整体观念，可从整体多层面入手治疗疾病，因此中西医并举，可发挥各自优势，改善患者预后^[8]。急性脑梗死在中医中属“中风”范畴，多由脏腑功能失调，正气衰弱，致使全身气血逆乱、经络瘀阻、清窍失养而发病。《医林改错》曰：“元气即虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而为瘀”。基于中医“气为血之帅，血为气之母”之理论及缺血性脑卒中证候，急性脑梗死多属于气虚血瘀证型，因此应以醒脑开窍、益气活血为治疗原则。通窍醒脑汤主要由当归、黄芪、刺五加、地龙、川芎、泽兰、石菖蒲、红花、桃仁、鸡血藤、秦艽、郁金、益母草等组成，其中黄芪有补气固表、益气行血之功效；现代药理学研究认为黄芪中含有皂甙、黄酮类成分，有扩张血管，改善血液黏度，调节血脂，抗血小板聚集及自由基生成，促使微循环等作用。赵跃东^[9]研究表明，黄芪注射液可降低脑梗死患者全血黏度，促使神经功能恢复，提高其日常生活能力。红花、桃仁润肠通便、活血祛瘀；黎均铭^[10]研究指出，桃仁红花煎(红花、桃仁、当归、生地黄、制香附、青皮、延胡索、赤芍、丹参、川芎)治疗缺血性心脏病临床有效率高达85.7%，可明显改善患者心绞痛程度，且无严重不良反应。川芎行气止痛、活血化瘀；刺五加可活血通脉、扶正固本、益智安神；秦艽舒筋络、袪风湿；泽兰、益母草有利水消肿、活血之功效；鸡血藤、当归可行血、补血、通络；石菖蒲开窍豁痰、醒神益智；郁金可凉血破瘀、行气疏郁；诸药相协为伍，共奏祛痰通络、益气活血、开窍醒脑之功效。徐网兰等^[11]研究指出，通窍醒脑汤佐治老年重度颅脑损伤瘀阻清窍证，临床疗效确切，可明显缩短患者持续昏迷时间，降低颅内压，减轻脑水肿程度。本研究在川芎嗪注射液用药基础上联合通窍醒脑汤治疗急性脑梗死结果显示，观察组治疗总有效率较对照组高，且治疗后观察组SS-QOL评分高于对照组，提示川芎嗪注射液联合通窍醒脑汤治疗急性脑梗死，可提高临床治疗效果，改善患者生活质量。

此外，脑梗死以动脉粥样硬化为病理基础，患者往往伴有血管狭窄或易损斑块，其发生与血液成分改变、黏度增加或血流流变力学异常等因素密切相关，因此降低血液黏度，改善血流变学对促使疾病转归具有积极意义^[12]。而NIHSS量表可从语言、运动、肢体感觉等方面评估缺血性脑卒中患者神经功能缺损程度，对疾病病情评估具有重要价值^[13]。本研究结果可知，联合通窍醒脑汤联合川芎嗪注射液治疗急性脑梗死2周后，观察组NIHSS评分、全血黏度、血小板聚集率低于对照组，说明通窍醒脑汤联合川芎嗪注射液可发挥互补优势，改善急性脑梗死患者神经功能缺损情况，降低NIHSS评分，同时可改善血液流变学，降低血小板聚集率。

急性脑梗死病理机制十分复杂，其病理生理过程中的缺血缺氧及再灌注损伤是导致患者神经功能缺损及致残致死主要因素。胡媛琴^[14]研究表明，急性脑梗死再灌注过程中可诱导活性氧簇(ROS)产生，开放细胞膜上钙离子通道，促使钙离子内流及CaMKⅡ活化释放，而CaMKⅡ可增强NF-kB活化，进而加重血管神经炎症反应及脑损伤。KIM等^[15]研究指出，在缺血性脑卒中大鼠脑组织中检测到CaMKⅡ处于高表达状态，应用CaMKⅡ抑制剂(甲硫氨酸亚砜还原酶)后，CaMKⅡ表达水平明显降低，且能明显抑制NF-kB依赖性中性粒细胞的趋化作用，从而减轻脑缺血及再灌注损伤程度。本研究结果可知，治疗后2组血清CaMKⅡ较治疗前均下降，且观察组较对照组低，提示通窍醒脑汤联合川芎嗪注射液治疗急性脑梗死，可降低血清CaMKⅡ水平，其作用机制可能与其能有效阻止或延缓血管炎症反应及脑损伤有关^[16]，为我们进一步的实验室研究及新药的研发提供了临床证据。

综上，通窍醒脑汤治疗急性脑梗死临床疗效显著，可降低NIHSS评分及血小板聚集率，改善血液流变学，提高生活质量，其作用机制可能与降低血清CaMKⅡ水平有关。

[1]  FISHER M，SAVER J L.Future directions of acute ischaemic stroke therapy[J].Lancet Neurol，2015，14(7)：758-767.

[2]  MUSUKA T D，WILTON S B，TRABOULSI M，et al.Diagnosis and management of acute ischemic stroke：speed is critical[J].CMAJ，2015，187(12)：887-893.

[3]  游佳华，张桂睿，王康平，等.川芎嗪注射液联合通窍醒脑汤治疗急性缺血性脑卒中临床研究[J].河南中医，2017，37(6)：997-999.

[4]  中华医学会神经病学分会.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[J].中华神经科杂志，2015，48(4)：246-257.

[5]  郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京：中国医药科技出版社，2002：345-347.

[6]  张贵军，关心，张振东.丹参川芎嗪注射液治疗缺血性脑卒中的疗效观察[J].中国地方病防治杂志，2017，32(6)：692.  

[7]  TAN F，FU W，CHENG N，et al.Ligustrazine reduces blood-brain barrier permeability in a rat model of focal cerebral ischemia and reperfusion[J].Exp Ther Med，2015，9(5)：1 757-1 762.

[8]  SHAO H，ZHAO L，CHEN F，et al.Efficacy of Ligustrazine injection as adjunctive therapy for angina pectoris：a systematic review and meta-analysis[J].Med Sci Monit，2015，21(11)：3 704-3 715.

[9]  赵跃东.黄芪注射液的化学成分及其对脑梗死的系统评价分析[D].北京中医药大学，2016.

[10]  黎均铭.桃仁红花煎治疗缺血性心脏病56例临床观察[J].实用中医内科杂志，2016，30(5)：36-37.

[11]  徐网兰，姚小英，皮白雉，等.通窍醒脑汤佐治老年人重度颅脑损伤瘀阻清窍证的疗效观察[J].中国基层医药，2016，23(9)：1 321-1 324.

[12]  PRABHAKARAN S，RUFF I，BERNSTEIN R A.Acute stroke intervention：a systematic review[J].JAMA，2015，313(14)：1 451-1 462.

[13]  NAESS H，KURTZ M，THOMASSEN L，et al.Serial NIHSS scores in patients with acute cerebral infarction[J].Acta Neurol Scand，2016，133(6)：415-420.

[14]  胡媛琴.急性缺血性脑卒中患者血清钙调蛋白水平与脑梗死面积、NIHSS评分的关系[J].血栓与止血学，2016，22(1)：24-26.

[15]  KIM T H，MEHTA S L，KAIMAL B，et al.Poststroke Induction ofα-synuclein mediates ischemic brain damage[J].J Neurosci，2016，36(26)：7 055-7 065.

[16]  MCCULLOUGH L D，TARABISHY S，LIU L，et al.Inhibition of calcium/calmodulin dependent protein kinase kinase β and calcium/calmodulin dependent protein kinase IV is detrimental in cerebral ischemia[J].Stroke，2013，44(9)：2 559-2 566.

(收稿2018-01-02  修回2018-02-10)

本文编辑：王喜梅

本文引用信息：李丹，张怀亮，张道培.通窍醒脑汤对脑梗死患者钙调蛋白激酶的影响[J].中国实用神经疾病杂志，2018，21(8)：822-826.DOI：10.12083/SYSJ.2018.08.206